慢性心衰的心率管理心衰指南巡讲幻灯

慢性心衰的心率管理心衰指南巡讲幻灯第1页，课件共39页，创作于2023年2月目录慢性心衰治疗现状早期控制静息心率是心衰治疗进一步改善的关键因素f通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新进展第2页，课件共39页，创作于2023年2月近年来冠心病死亡率降低

但心衰发病率却逐年增加男女550500450400350死亡人数（/1000人）79808590950006心衰人数（/1000人）年份798085909500066005003004000700200100冠心病患者死亡率出院后心力衰竭发生率UnitedStates:1979-2006

Circulation.2010Feb23;121(7):e46-e215第3页，课件共39页，创作于2023年2月心衰患者5年生存预后差于肿瘤EurJHeartFail.

2001;3:315–22随访时间（月）0.80.60.40.20.01.006121824303642485460累积生存率随访时间（月）女性男性乳腺癌心梗肠癌卵巢癌心衰肠癌膀胱癌心梗前列腺癌0.80.60.40.20.01.006121824303642485460心衰回顾性分析，在苏格兰医院初诊16224例男性+14842例女性入院患者，随访5年第4页，课件共39页，创作于2023年2月英国国家心血管预后研究所(NICOR)心衰审计报告2011：www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-112010年3月至2011年4月间入选的36,504例心衰患者随访调查06012018024030036010090807060RASI+β受体阻滞剂RAS抑制剂（RASI）未经药物治疗心力衰竭出院后1年总体死亡率高达33%近期研究显示即使经常规治疗,心衰残余死亡率仍接近30%第5页，课件共39页，创作于2023年2月常规治疗对生活质量的改善有限PharmacoepidemiolDrugSaf.2007;16:152-159入选9项RCT，n=1954，慢性心衰患者研究或亚组生活质量评分平均差（95%CI)美托洛尔GoldsteinetalRESOLVDMDCMERITHFSandersonetal亚组汇总卡维地洛/布新洛尔/塞利洛尔ColucietalMOCHAPRECISEPolocketalSanderson亚组汇总汇总-1-0.500.51β受体阻滞剂更佳安慰剂更佳Meta分析显示:

β受体阻滞剂未显著改善心衰患者生活质量第6页，课件共39页，创作于2023年2月目录慢性心衰治疗现状早期控制静息心率是心衰治疗进一步改善的关键因素f通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新进展第7页，课件共39页，创作于2023年2月AdaptedfromAboyansV,etal.JClinEpidemiol.2006;59:547-558.上述文献发表时间跨越25年，总共超过155000例患者，随访8~36年ChicagoGasCompany’80

1233M 15年 >94vs.≤60bpm 2.3ChicagoHeartAss.Project’80

33781M&W 22年 ≥90vs.<70bpm M:1.6W:1.1(ns)Framingham’93

4530M&WHTN 36年

>100vs.<60bpm M:1.5W:1.4(ns)BritishRegionalHeart’93

735M 8年

>90vs.≤90bpm 缺血性心脏病死亡3.3Spandau’97

4756M&W 12年 猝死

5.2per20bpmBenetos’99

19386M&W 18.2年

>100vs.<60bpm M:2.2W:1.1(ns)Castel’99

1938M&W 12年

5thvs.3rdquintile M:1.6W:1.1Cordis’00

3257M 8年 ≥90vs.<70bpm 2.0Reunanen’00

10717M&W 23年

M:1.4(>84vs.<60) W:1.5(>94vs.<66)Thomas’01

60343MHTN 14年

>80vs.≤80bpm <55y:1.5>55y:1.3Matiss’01

2533M 9年

per20bpm:1.5 ≥90vs.<60bpm:2.7Ohasama’04

1780M&W 10年

M:1.2W:1.1(ns)per5bpmOkamura’04

8800M&W 16.5年

per11bpm(1SD)M:1.3W:1.2Jouven’05

5713M 23年

心肌梗死源性猝死

3.92(>75bpm)研究名称人群随访时间心血管死亡相对风险（RR）静息心率加快预示心血管死亡风险增加:

流行病学证据第8页，课件共39页，创作于2023年2月LechatP,etal.Circulation.2001;13:1428-1433.186204810121416基线心率与心衰患者1年死亡率呈正相关基线心率≤72bpm72<基线心率≤84bpm基线心率>84bpm安慰剂组CIBISII研究，对照组资料，n=1268例慢性心力衰竭患者1年死亡率%第9页，课件共39页，创作于2023年2月β受体阻滞剂治疗CHF：

心率降低幅度与LVEF改善成正比AmJCardiol.2008;101:865Meta分析，入选26项研究，n=3389，心力衰竭患者，分析应用beta受体心率降低幅度与LVEF变化的关系P<0.001应用β受体阻滞剂治疗慢性心率衰竭患者的META分析第10页，课件共39页，创作于2023年2月504030201000612182430月≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001安慰剂组心血管死亡/心衰住院的患者比例心率每加快1bpm，风险增加3%心率每加快5bpm，风险增加16%Lancet.2010;376:886-894.HeartrateisapredictorofCVdeathand/orhospitalizationsforHF504030201000612182430Months≥87bpm80to<87bpm75to<80bpm72to<75bpm70to<72bpmP<0.0001Patientswithprimarycompositeendpointintheplacebogroup(%)Riskincreasesby3%per1bpmincrease,andby16%per5bpmincreaseBöhmM,etal.Lancet.2010;376:886-894.心率加快是心力衰竭患者预后的独立危险因素(%)SHIFT研究，n=3264，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，窦性心律，EF≤35%，中位数随访22.9个月，主要终点事件为心血管死亡及心衰入院第11页，课件共39页，创作于2023年2月McAlisterFAetal.AnnInternMed.2009;150:784-794BB获益与心率降低相关，而与BB剂量、性别、年龄、心衰病因、LVEF等无关18%Meta分析，入选23项β受体阻滞剂研究，19209例心衰患者第12页，课件共39页，创作于2023年2月β受体阻滞剂使用剂量和心衰患者生存率的无正比关系654名心衰门诊患者；HR/BB剂量在基线和4个月时评估；随访至少36个月；主要终点为全因死亡CullingtonDetal.201026实际上，β受体阻滞剂剂量（大于50%靶剂量或低剂量）不影响患者生存率第13页，课件共39页，创作于2023年2月60bpm为最佳心率

静息心率水平与心力衰竭预后显著相关JAmCollCardiol2012;59:1785–95n=7599,心衰患者,NYHAII~IV级,随机分为ARB或安慰剂两组,随访38个月CHARM研究事后分析（2012）thecompositeoutcomeofCVdeathorWHFH全因死亡心血管死亡/心衰恶化入院0.400.300.200.100.000.400.300.200.100.000612182430364206121824303642月月57–6470–7580–91事件概率事件概率log-rankp=0.001log-rankp<0.001HR第14页，课件共39页，创作于2023年2月心率增快与心血管疾病心率↑心肌耗氧量↑舒张期↓NA合成↑心室重构↑斑块形成↑斑块破裂风险↑左室充盈↓心输出量↓冠脉血供↓心绞痛/冠心病慢性心力衰竭剪切应力↑内皮受损↑ArnoldJMetal,CanJCardiol2008;24(Suppl.A):3A-8A第15页，课件共39页，创作于2023年2月LogeartD,etal.EurHeartJ.2012;33(AbstractSuppl)485.早期控制心率带来长期获益N=1658HFpatients(170hospitals);HRatdischarge71bpm;1-yearmortality:33%41%出院时心率与长期生存相关第16页，课件共39页，创作于2023年2月StephenJetal.JACC:HeartFailure.2013;1:6:488-496.

早期控制心率的重要性1-weekheartrate4-weekheartrate第17页，课件共39页，创作于2023年2月N=9097dischargedpatientswithHF(Canada)HabalMVetal.CircHeartFail.December2,2013.doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.Associationofdischargeheartratewithreadmissions40-60bpm61-70bpm>90bpmHeartfailurereadmissionsHazardratiosreference30daysAdjusted0.87(0.71-1.08)1.26(1.04-1.54)Pvalue0.2050.021CardiovasculardiseasereadmissionsHazardratios30daysAdjusted0.93(0.78-1.12)reference1.29(1.08-1.54)Pvalue0.4590.004早期控制心率的重要性—显著降低再住院风险第18页，课件共39页，创作于2023年2月

心血管疾病患者的静息心率

KimFox,JeffreyS.Borer,A.JohnCamm,NicolasDanchin,RobertoFerrari, JoséL.LopezSendon,PhilippeGabrielSteg,Jean-ClaudeTardif,LuigiTavazzi, MichalTendera,

fortheHeartRateWorkingGroup

“目前数据表明，心率是心血管死亡的危险因素，独立于目前已经公认的危险因素，提示优化心率管理有潜在获益”…“这些数据表明，未来心血管指南应重视心率的预后价值及心率调控”…第19页，课件共39页，创作于2023年2月超过50%的CHF患者HR≥70bpm.IMPACTRECOIII1407patientsHFOUTCOME*3480patientsESCPILOTHF**2450patientsHR70bpmHR>75bpmHR>80bpm54.63122.553.429.717.255.633.720.7*CourtesyofProfTavazzi**CourtesyofProfMaggioniPatients(%)第20页，课件共39页，创作于2023年2月β受体阻滞剂疗效确切，但临床使用仍存障碍

尤其在早期控制心率方面多数患者不能达到β受体阻滞剂的目标剂量：真实世界近80%患者未能达到目标剂量(RECOI,RECOII,ESCHFPilot)，原因包括绝对相对禁忌症、病情反复、副作用等加量过程如出现不良反应处理相对棘手（HFSA指南2010）：如果在增加剂量的过程中出现不耐受的情况，需要调整血管扩张剂及利尿剂用量。有的患者需要延长加量时长，有的甚至需要减少β受体用量甚至停用第21页，课件共39页，创作于2023年2月目录心衰治疗现状早期控制静息心率是心衰治疗进一步改善的关键因素f通道抑制剂伊伐布雷定在心衰患者心率管理中的新进展第22页，课件共39页，创作于2023年2月窦房结细胞If电流：心率的决定因素RobinsonRB,DiFrancescoD.FundamentalandClinicalCardiology;NY;MarcelDecker;2001:151-170.T-型Ca通道L-型Ca通道K通道If

通道窦房结窦房结

离子通道If电流是动作电位4期内向电流，内流离子主要为Na+，也有K+参与，决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制连续动作电位的间隔mVpA500-50ms0-50

Drug2004;64(16):1757第23页，课件共39页，创作于2023年2月JGenPhysiol.2002;120:1-13.关闭开放抑制Na+K+If通道伊伐布雷定单纯减慢心率的作用机制0mV-40mV-70mV伊伐布雷定降低窦房结4期

动作电位自发除极曲线的斜率BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42.伊伐布雷定单纯减慢心率细胞外细胞内窦房结细胞第24页，课件共39页，创作于2023年2月伊伐布雷定显著延长心室舒张期时间

对心肌收缩力没有影响生理盐水阿替洛尔伊伐布雷定700450200-50左室壁应力(g/cm2)1004000200300200300123ms233ms195ms.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2003;284:H676-H682.**:P<0.05改善冠脉灌注增加冠脉血流舒张期时间*动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250bpm，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量改善左室充盈增加每搏输出第25页，课件共39页，创作于2023年2月高度特异性使得伊伐布雷定具有良好的安全性β受体阻滞剂钙离子拮抗剂伊伐布雷定心动过缓√√低血压√√负性肌力作用√+/-外周血管收缩√增加冠脉阻力√支气管痉挛√拮抗胰岛素作用√√疲劳√√抑郁√√睡眠障碍√√勃起功能障碍√下肢水肿√便秘√视物模糊√第26页，课件共39页，创作于2023年2月伊伐布雷定控制心率呈剂量依赖性AmJTher.2008;15:461-473.Lancet.2010;376:875-885.TargetHR：60bpmIf通道开放阻滞If通道-23-14-8-5>85bpm84~75bpm74~65bpm64~60bpm第27页，课件共39页，创作于2023年2月研究背景和目的

心率加快预示多种心血管疾病预后不良，但是单纯干预心率能否改善预后？尽管多数心衰患者经β受体阻滞剂治疗，但静息心率仍较高伊伐布雷定是选择性、特异性窦房结If通道抑制剂，单纯减慢心率，不影响心内传导系统研究目的：评价在常规治疗基础上联合伊伐布雷定是否能进一步改善静息心率≥70bpm的心力衰竭患者预后第28页，课件共39页，创作于2023年2月伊伐布雷定5mg，2次/日安慰剂，2次/日每4个月随访一次D0 D14D28M4根据心率及耐受性可调整伊伐布雷定剂量为7.5、5或2.5mg,bid3.5年筛选期

7-30天研究设计方案EurJ

HeartFail.2010;12:75-81.心力衰竭NYHA分级II–IV级缺血性∕非缺血性病因左室收缩功能不全(EF35%)心率≥70次∕分窦性心律第29页，课件共39页，创作于2023年2月β-受体阻滞剂用量情况0102030405060708090100β受体阻滞剂随机剂量至少50%

每日目标剂量达到每日

靶剂量895626895626患者

(%)伊伐布雷定安慰剂Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.第30页，课件共39页，创作于2023年2月在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善心衰患者预后随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.0001心率（bpm）SwedbergK,etal.Lancet.2010;onlineAugust29.0第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭，HR≥70bpm，窦性心律，EF≤35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，中位数随访22.9个月心源性死亡/心衰入院第31页，课件共39页，创作于2023年2月1.00主要终点心血管死亡因心衰恶化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院0.760.68-0.850.830.71-0.970.700.61-0.800.610.46-0.810.830.72-0.960.820.75-0.900.790.71-0.880.20<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.0001PHazardratio1.200.400.600.80全因死亡、心血管死亡均显著降低17%基础心率HR75bpm组FavorsivabradineFavorsplacebo95%CIBöhmM,etal.ClinResCardiol.Online11May2012.第32页，课件共39页，创作于2023年2月7.00.9伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰剂EuropeanHeartJournal.2011;8月29日在线版超声亚组Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.n=6505，慢性心衰患者，窦性心率≥70bpm，在标准治疗基础上随机予伊伐布雷定或安慰剂治疗3.5年伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后第33页，课件共39页，创作于2023年2月伊伐布雷定显著提高心力衰竭患者生活质量024685.03.36.74.3CSSOSS伊伐布雷定伊伐布雷定安慰剂安慰剂KCCQ评分较基线变化p=0.018p<0.001n=1944，使用KCCQ(堪萨斯城心肌病问卷)在基线、4个月、12个月及24个月时评估生活质量EurHeartJ.2011Oct;32(19):2395-404.生活质量亚组分析*OSS:overallsummaryscore——临床合计评分+生活质量和社交状况**CSS:clinicalsummaryscore——评价体力活动受限和心衰症状第34页，课件共39页，创作于2023年2月早期联合BB与伊伐布雷定能更好的控制心率-12.9bpm-7.2bpmHRreductionin3monthsCarvedilolearlycombinewithCorlentorCarvedilolN=41CHFpatients,baselineHR84bpm,Bagriy,JACC2013第35页，课件共39页，创作于2023年2月50403020100≥75bpm70-<75bpm60-<65bpm65-<70bpm<60bpm发生主要复合终点事件

的患者比例(%)月0612182430第28天早期(28天）心率60bpm组主