05-第三章-环境污染物的生物转运和生物转化-生物转化幻灯片

3.4

污染物的生物转化主讲教师：刘薇大连理工大学环境学院第三章污染物的生物转运和生物转化生物转化的主要器官和细胞转化能力 器官 细胞强 肝脏 实质细胞 肺脏 Clara细胞、Ⅱ型上皮细胞中等

肾脏 近曲小管细胞 小肠 粘膜层细胞 皮肤 上皮细胞弱 睾丸 输精管和支持细胞肝外代谢过程3.4.1生物转化的反应类型生物转化氧化还原水解结合第Ⅰ相反应第Ⅱ相反应

外源化学物排出体外非微粒体混合功能氧化酶系

细胞色素P-450酶系1.血红蛋白类

细胞色素P-450和细胞色素b52.黄素蛋白类

NADPH-细胞色素P-450

还原酶和细胞色素b5还原酶3.磷脂类氧化化合物结构中N,S,P等亲核原子微粒体混合功能氧化酶系(P-450)肝细胞内质网肝细胞线粒体和胞浆中，肝、肾肠和神经的单胺氧化酶黄素单加氧酶肝、肾、肺等组织细胞的微粒体醇、醛、酮的脱氢氧化和单胺类氧化脱氢(一)氧化反应参与氧化反应的主要酶系醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶黄素单加氧酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应(一)氧化反应7RCH3RCH2OH[O]脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。有机磷杀虫剂八甲磷经此反应生成羟甲基八甲磷，毒性增强（1）脂肪族羟化1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应(2）芳香族羟化芳香环上的氢被氧化形成-OH。（3）环氧化反应

C6H5R

RC6H4OH多环芳烃形成的环氧化物可与生物大分子共价结合，诱发突变或癌变1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应（4）N-脱烷基反应

胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类胺酮[O]1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应二甲基亚硝胺在N-脱烷基后可形成自由基CH3+·,使细胞核内核酸分子上的鸟嘌呤甲基化，诱发癌变或突变（5）O-脱烷基和S-脱烷基反应R－O－CH3[O][R－O－CH2OH]ROH+HCHOR－S－CH3[O][R－S－CH2OH]RSH+HCHO（6）脱氨基反应R－CH2－NH2

[O]

RCHO+NH31.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应（7）N-羟化反应

苯胺N-羟基苯胺1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应（8）烷基金属脱烷基反应（9）S-氧化反应Pb(C2H5)4Pb(C2H5)3R－S－R′[O]R－SO－R′R－SO2－R′硫醚亚砜砜[O]1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应（10）脱硫反应

（11）氧化脱卤反应或或

对硫磷对氧磷[O]1.微粒体混合功能氧化酶系催化的氧化反应2.非微粒体酶催化的氧化反应

主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应。主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。主要存在于肝细胞线粒体和胞液中存在，也存在于消化道,肺、肾。

醇类醛类（1）醇脱氢酶RCH2OHNADRCHO++H+NADH（2）醛脱氢酶RCHORCOOHNAD醛类酸类（3）胺氧化酶RCH2NH2+H2O[O]RCHO+NH3+H2O2.非微粒体酶催化的氧化反应3.前列腺素生物合成过程中的共氧化作用

在机体内花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素。在此过程中，某些外源化学物可同时被氧化，即共氧化作用。花生四烯酸环加氧酶前列腺素G2(PGG2)过氧化物酶前列腺素H2(共氧化反应)（二）还原反应发生还原反应的条件：①还原性化学物或代谢物在组织细胞内积聚,形成局部还原环境。②在细胞色素P450单加氧酶系催化的氧化反应中，也有电子的转移，一些外源化学物可接受电子被还原。③氧化还原反应中的可逆反应。肠道厌氧环境,发生还原反应的可能性较大还原反应类型含卤素基团还原反应羰基还原反应含氮基团还原反应含硫基团还原反应无机化合物还原（二）还原反应1.羰基还原反应

醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。

RCHORCH2OH醛伯醇酮

仲醇乙醇乙醛

醇脱氢酶（二）还原反应2.含氮基团还原反应（1）硝基还原反应硝基苯亚硝基苯苯羟胺苯胺（2）偶氮还原反应磺胺类药物,偶氮色素（3）N–氧化物还原（二）还原反应3.含硫基团还原反应

二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。杀虫剂三硫磷可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。三硫磷亚砜三硫磷（二）还原反应4.含卤素基团还原反应NADPH细胞色素P450还原酶CCl4+NADPH[CCl3]

+NADP+HCl5.无机化合物还原

如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。（二）还原反应（三）水解反应

在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应，引起化学物分解的反应。分布：血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神经组织水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应环氧化物的水化反应1.酯类水解反应酯酶

水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如；敌敌畏、对硫磷（或对氧磷）及马拉硫磷等水解后毒性降低和消失。

酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的酸和醇（三）水解反应2.酰胺类水解反应

酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置换而形成的产物，通式为RNH2，其中胺基中的H也可被R′或R″所取代。酰胺酶类催化此类反应。酰胺酶

杀虫剂乐果可通过此水解反应降解和解毒。

反应停在人体内的水解产物主要为邻苯二甲酰亚胺,与致畸作用有关（三）水解反应反应停事件261956年进入市场,1962年撤药30多个国家和地区共报告了"海豹胎1万余例西德：至少6000例畸胎英国：5500个这样的畸胎，日本：1000余例台湾省:至少有69例畸胎出生。3.水解脱卤反应DDT在生物转化过程中形成DDE是典型的水解脱卤反应。DDT–脱氯化氢酶可催化DDT转化为DDE。在此催化过程中需要谷胱甘肽的存在，以维持该酶的结构。人体吸收的DDT约60%可经此反应转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。（三）水解反应4.环氧化物的水化反应

含有不饱和的双键或三键化合物在相应的酶和催化剂作用下，与水分子化合的反应，又称水化反应。

H2C＝CH2+H2OCH3CH2OH

芳烃类和脂肪族烃类化合物经氧化作用形成的环氧化物，在环氧化物水化酶的催化下通过水化反应可形成相应的二氢二醇化合物。（三）水解反应水化反应对于致癌物活化过程有重要意义（四）结合反应

进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应。外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。结合物conjugate结合反应类型葡糖醛酸结合甲基结合氨基酸结合乙酰结合谷胱甘肽结合硫酸结合（四）结合反应1.与葡糖醛酸结合反应苯基-β-葡糖醛酸苷尿苷二磷酸

葡糖醛酸基转移酶（四）结合反应2．硫酸结合

内源性硫酸来自含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷(ATP)活化，成为3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸(PAPS)。进一步通过磺基转移酶的催化，与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。

硫酸化酶SO4２－

+ATP

5-磷酰硫酸腺苷（APS）+焦磷酸（PPi）APS激酶

APS+ATPPAPS+ADP（四）结合反应3．谷胱甘肽结合（四）结合反应4．乙酰结合硝基苯苯胺（乙酰辅酶A）还原反应N–乙酰转移酶5.氨基酸结合

含有羧基（－COOH）的外源化学物如有机酸可与氨基酸结合，反应的本质是肽式结合，以甘氨酸多见。（四）结合反应（四）结合反应6.甲基结合

各种酚类（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化合物（如吡啶、喹啉、异吡唑等）在体内可与甲基结合。甲基主要由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氢叶酸衍生物和维生素B12（甲基类咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S-腺苷甲硫氨酸，再经甲基转移酶催化，发生甲基化反应。（四）结合反应二、影响生物转化的因素（一）物种差异和个体差异

1．种属差异①代谢酶的种类②代谢酶的活力不同

2．个体差异遗传背景（二）饮食营养状况

（三）年龄、性别等生理因素1.年龄2.性别3.激素4.昼夜节律（四）代谢饱和状态

毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢状况。机体吸收毒物后，随毒物在体内的浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的产物量也随之增高。但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内的代谢产物量不再随之增高。这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。二、影响生物转化的因素（五）代谢酶的抑制和诱导1.抑制

(1)特异性抑制

一种外源化学物对某一种酶有特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受抑制。

(2)竞争性抑制

参与生物转化的酶系统一般对底物的专一性不高，几种不同的化学物均可为同一酶系统的底物；当一种外源化学物在体内过多时，可抑制该酶系对另一种化学物生物转化的催化作用。二、影响生物转化的因素2．诱导

有些外源化学物可使某些代谢酶系的活力增强或酶的含量增加，这种现象称为酶