药理学g13-1第十三章-新药设计与开发课件

DrugDesignandDiscovery

第十三章新药设计与开发第一节药物作用的生物学基础BiologicalBasisforDrugAction药物化学学科的发展药物分类..根据分子水平上的作用方式,分成..非特异性结构药物–（StructurallyNonspecificDrug）..特异性结构药物–（StructurallySpecificDrug）非特异性结构药物..药理作用与化学结构类型的关系较少..主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药..化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等..影响作用:脂水（气）分配系数特异性结构药物..依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系..活性与化学结构的关系密切..作用与体内特定的受体的相互作用有关区别的本质非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合药物的基本结构..同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性..同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构..药效结构（Pharmacophore）Pharmacophore

(pharmacophoricpattern)..Apharmacophoreistheensembleofstericandelectronicfeaturesthatisnecessarytoensuretheoptimalsupramolecularinteractionswithaspecificbiologicaltargetstructureandtotrigger(ortoblock)itsbiologicalresponse...Thepharmacophorecanbeconsideredasthelargestcommondenominatorsharedbyasetofactivemolecules.一、药物作用的生物靶点..与药物结合的受体生物大分子..现通称为药物作用的生物靶点靶点的种类..受体..酶..离子通道..核酸–存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内已发现的药物靶点总数近450个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数1.以受体为靶点..药物与受体结合才能产生药效..理想的药物必须具有高度的选择性和特异性..选择性–药物对某种病理状态产生稳定的功效..特异性–药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，–药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。Receptor..Areceptorisamoleculeorapolymericstructureinoronacellthatspecificallyrecognizesandbindsacompoundactingasamolecularmessenger(neurotransmitter,hormone,lymphokine,lectin,drug,etc.).作用于受体的新药..绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂–洛沙坦、依普沙坦..治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂–丁丙诺啡、布托啡诺..中枢镇痛的阿片受体激动剂–阿芬他尼..a-受体激动剂–白三烯..抗过敏性哮喘–普仑司特和扎鲁司特..LT受体拮抗剂受体的亚型及新受体..降低药物毒副作用作出了很大的贡献..肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型..多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型..阿片受体μ、κ、σ、δ、ε亚型..组胺受体H1、H2、H3亚型..5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型孤儿受体（orphanreceptor）..编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基..应用逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型–为新药开发提供了更多的有效手段2.以酶为靶点..酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂..酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂..在现有的治疗药物中占有很重要的地位..目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂酶抑制剂研究比较活跃的领域..降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂..调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂..非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂..抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂..抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂..一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂3.以离子通道为靶点..带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分..离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能..用于疾病的治疗Na+、Ca2+离子通道药物..生物碱葵芦碱I和的动物毒素海葵毒素等能引起Na+通道开启..结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道..I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼、普罗帕酮等..作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂☆类等K+离子通道药物..作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂..治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道的拮抗剂..色马凯伦、尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗4.以核酸为靶点..肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的..可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖反义技术..是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖..反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，..致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展。二、药物作用的体内过程药物的动力学时相..药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效–该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关药物的药效学时相..依赖于药物的特定的化学结构–空间互补性–结合点的化学键合三、理化性质对药效的影响..决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度–必须通过生物膜转运–通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定..对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响1，溶解度对药效的影响..水溶性..亲脂性..分配系数体液和生物膜..水是生物系统的基本溶剂–体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液..水溶性–药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中..脂溶性–药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等药物口服吸收的示意..过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤..不利于药物的吸收脂水分配系数..表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小..化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P用正辛醇作有机相..曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数..目前广泛采用正辛醇–可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜–化学性质稳定–本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度与水溶性相关的化学结构..1）分子的极性和所含的极性基团..2）形成氢键的能力..3）晶格能等等有关与脂溶性相关的化学结构..而分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大药物作用与脂溶性..作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性全身麻醉药..活性与其logP值相关..可能是与脑液中的水分子形成微晶水合物–和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物，全身麻醉药的分子正好封闭于其中–不与体内的某种特异性受体结合..微晶水合物改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，引起了麻醉作用解离度对药效的影响..有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解..药物的离子型和分子型在体液中同时存在..通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。..故药物应有适宜的解离度离子型不易通过细胞膜..1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，–离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜..2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过–（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定应用..根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液中离子型与分子型的比率弱酸性药物在胃中的吸收..在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)..碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收弱碱性药物在肠道中的吸收..在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收..在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁pKa（HB+)–麻黄碱pKa（HB+)离子化药物的吸收..完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差..消化道吸收差..不容易通过血脑屏障达到脑部解离常数与作用解离常数影响生物活性..巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用..无取代的巴比妥酸（R=H）或单取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完全没有镇静安眠作用巴比妥酸无活性.巴比妥酸的pKa值约为4.12，.在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。苯巴比妥的生物活性..5位双取代后不能转变成芳环结构–pKa通常在7.0-8.5间，..在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用磺胺药物的抑菌与解离常数..pKa值约为7，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低四、药物立体结构对药效的影响..几何异构..光学异构..构象异构药物与受体的空间互补..由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。–官能团间的距离，–手征性中心及取代基空间排列的改变，–强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。几何异构..产生–由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制。..几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，光学异构..光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象–除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质–但其生理活性则有不同的情况生物活性相同..在有些药物中，光学异构体的药理作用相同–左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性生物活性强弱不同..左旋体和右旋体的生物活性并不相同–例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍–D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强12~20倍–L-（+）-乙酰基-β-甲基胆碱对痛风的作用比D-（-）-异构体约高200倍三点与受体结合..药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求..这类药物需要通过三点与受体结合肾上腺素与受体结合示意图..D-（-）肾上腺素与受体三点结合–1）氨基–2）苯环及其二个酚羟基–3）侧键上的醇羟基。..L-异构体只能有两点结合生物活性类型不同..扎考必利–（R）体为5-HT3受体的拮抗剂–（S）体为5-HT3受体的激动剂生物活性相反..依托唑啉–（-）-具有利尿作用–（+）-有抗利尿作用解释..光学活性体药物的两个对映体在活性上的表现–作用完全相同–作用相同但强度（有无或大小）不同–作用方式不同..与药物的手性中心在受体结合中的部位有关..药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同光学活性对药代过程的影响..生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别–胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运–代谢酶多为光学活性的大分子..可导致代谢速率和药效、毒性的差异五、药物--受体作用的化学本质..静电相互作用..化学键连接–范德华力电荷转移物–疏水结合共价键–氢键.药物-受体相互作用的非共价键类别带有电荷的蛋白多肽链氢键..具有孤对电子的氧、氮、硫、氟、氯等原子和与碳、氮、氧、氟等共价结合的氢原子间形成的化学键..氢键的键能约为共价键的1/10–常存在数量众多的氢键–对理化性质和与受体相互间的结合的影响仍较大范德华力..在分子充分接近时产生–苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂–减少了水分子的有序状态，得到自由能–稳定了两个非极性部分的结