XXXX32抗MRS感染的药物分析及治疗-12年省医药剂科

抗MRS感染的药物分析及治疗中山大学附属第三医院MICU吴本权主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结青霉素耐药与甲氧西林耐药50年代后期耐青霉素的金葡菌的发生率逐渐升高59年对青霉酶稳定的半合成青霉素问世甲氧西林,苯唑西林60年甲氧西林成为所有耐青霉素的金葡菌的克星61年英国Jevons首次发现了MRSA各国报道逐渐增多,相继发现了MRSE,MRSCN耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)

MethicillinResistantStaphylococcusAureus70-80年代MRSA在世界各地迅速增加成为重要的院内感染菌5000万人被感染,死亡人数多达50万MRSA如对甲氧西林/苯唑西林耐药,则对青霉素类,头孢菌素类,碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂均应报告耐药,

不考虑其体外药敏结果美国实验室标准委员会(NCCLS)药敏指南院内感染面临的耐药G+菌MRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRCNS-耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)VRE-耐万古霉素肠球菌MDR-多重耐药菌(MultidrugResistance)MRSA

MRS-全球面对的公共卫生问题2001美国NNIS报道ICU内1MRSA:50.5%MRCNS:75.5%2010中国CHINET2MRSA:51.7%MRCNS:74.8%MRSA、MRCNS分离率NNIS：美国全国医院感染监测系统CHINET：中国细菌耐药监测网1.NNISSystemReport.Nationalnonsocomialinfectionssurveillancesystemreport,DataSummaryfromJan.1992-June2001.AmJInfectControl2000,29:

404-421.2.朱德妹,汪复,胡付品等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志2011,11（5):

321-329.MRSA肆虐中国大陆：CHINET2010汪复等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志201110(5):325-334.协和医院43.4%北京医院77.6%新疆医科大学附属第一医院59.3%广医一附院65.3%武汉同济医院62.5%重医一附院62.4%甘肃省人民医院59.9%浙大一附院49.3%昆明一附院57.9%华山医院64.8%瑞金医院61.9%MRSA各大医院检出率主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结G+菌的耐药机制抗生素的作用靶位青霉素结合蛋白(PBP1,2,3,3’,4…)与β-内酰胺类的活动位点共价结合阻断细菌细胞壁合成MRS菌株含有特殊的PBP2具有PBPs的功能,而与-内酰胺类亲和力低在其他PBPs失活的情况下,PBP2

发挥作用,细菌仍能合成完整的细胞壁MRSA是由mecA基因介导产生葡萄球菌染色体盒(SCCmec)Methicillinresistant-DeterminantmecA基因存在于SCCmec侧面DNA的特有片断上通过编码PBP2赋予甲氧西林耐药性SCCmec组分为5种不同的类型亚洲SCCmecIII型和II型占优势,分别为MRSA分离菌株的60.2%和33.6%PVL毒素基因能为金黄色葡萄球菌株提供SCCmec插入所必需的适应性结构

主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结抗G+菌药物的研究与开发趋势总体处于低谷；方向:抗耐药菌为主、抗阳性菌为主；甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin恶唑烷酮类：利奈唑胺酯肽类：datomycin链阳霉素：synercid酮内酯类：telithromycin,cethromycin喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacinPMF抑制剂：化合物我国研发可供应用的新药：Non美国FDA近24年来批准的新抗菌药物万古霉素替考拉宁分子量：1486分子量：1891糖肽类药物的对比

17稳可信与替考拉宁稳可信替考拉宁

首次上市时间1958年1988年

所属抗生素类别糖肽类抗生素

抗菌谱革兰氏阳性菌（包括耐药革兰氏阳性菌）

产品注册获得美国FDA批准未获美国FDA批准糖肽类抗菌机制以D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）为末端的细菌细胞壁小肽为糖肽类抗生素的特异性作用靶，糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁生物合成中的2步酶促反应或其中之一，即转糖基作用和转肽作用，阻遏细胞壁的合成，最终导致细菌细胞死亡。糖肽类抗生素七肽骨架的立体结构形成了一个羰基化的“受体袋”，主要由疏水性结构组成，与作用靶的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端相匹配。在某些情况下，糖肽类抗生素的活性与抗生素和靶分子肽聚糖前体的亲和力直接相关，但也与糖肽类抗生素-肽聚糖二聚体的稳定性有关。有些糖肽类抗生素（如万古霉素）还可改变细菌细胞膜的渗透性，并选择性地抑制细菌RNA的合成，具有三重抗菌机制，不易产生耐药。

19稳可信与替考拉宁主要药代动力学参数稳可信替考拉宁

血清蛋白结合率34%-55%90%-95%

血清半衰期4–6小时70–100小时万古霉素(稳可信®)发展史1956年 礼来公司首先发现印度尼西那婆罗洲丛林土壤标本中发现一种经发酵可产生万古霉素的放线菌(东方链霉菌)万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”1958年 FDA于批准万古霉素临床使用1960-1970年 万古霉素并未受到重视由于抗葡萄球菌的青霉素类的上市1970年代 万古霉素成了临床中不可缺少的武器由于甲氧西林耐药的葡萄球菌在全球流行1980年代 万古霉素在全球的应用快速发展1990年代至今 万古霉素一直是临床治疗MRS感染的一线用药

MoelleringRC.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S3-4.LevineDP.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素从1958年上市至今，全球仅有9株耐万古的VRSA万古霉素的作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合糖体(mRNA)THFA(四氢叶酸)DHFA(二氢叶酸)[细菌细胞]30×××替考拉宁的作用机制：抑制细菌细胞壁合成万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度)[A]腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢

[M]体内基本不代谢分布

[D]蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除

[E]肾清除率为1.09~1.37mL/(kg•min)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长万古霉素药动学类型浓度(µg/mL)血药浓度变化1g滴注1h，多次给药

平均63

结束后2h23

结束后11h80.5g滴注30min，多次给药

平均49

结束后2h19

结束后11h6

葡萄球菌：

万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株0.5-2ug/ml

≤8ug/ml

耐药菌株

≥16ug/ml

≥32ug/ml

低敏菌株

4-8ug/ml

万古霉素MIC替考拉宁MIC敏感菌株≤4ug/ml≤8ug/ml耐药菌株≥32ug/ml≥32ug/ml万古霉素与同为糖肽类替考拉宁相比:万古霉素对葡萄球菌和肠球菌的MIC值比较中，万古霉素仍然有明显的优势

肠球菌：万古霉素与替考拉宁抗菌活性比较

2009年CLSI（美国临床与实验室标准委会）最新指南：万古霉素与替考拉宁比较CharactersVancomycin

TeicoplaninInvitroactivityCNS活性梢强链球菌活性梢强ResistanceVanA、VanBVanAPK静脉给药、半衰期短、蛋白结合率中等、AUC/MIC静脉、肌肉给药、半衰期长、蛋白结合率高安全性与氨基糖甘类联合使用时，发生肾功能损害率稍高血小板减少稍多研究与应用经验多有限万古霉素的安全性不良反应发生情况肾功能损害发生率约1%~5%，与其他常用抗菌药物没有差别常规用药剂量(15~20mg•kg-1)导致肾功能损害少见耳毒性近年来的报道越来越少，随纯度提高已非常罕见单药治疗患者不推荐监测耳毒性红人综合症与药物纯度和输液速度有关由于药物纯度提高，如果1g药物输液速度不短于60min，一般不会发生这种反应其他胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加等发生率都很低万古霉素的肾脏安全性万古霉素肾毒性的定义——摘自《美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素专家共识》经过几天的万古霉素治疗后，如果有多次(至少2个或3个连续性)血肌酐浓度升高(增加0.5mg/dL，或者从基线增幅>50%，以较高者为准)，在没有别的原因可以解释时，患者应被视为万古霉素导致的肾毒性

证据水平：II，推荐分级：B1.刘小丽.美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学共同推荐的万古霉素治疗指南.中国感染控制杂志2009;8(5):373-374.2.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少01020304019551975198519952005年份总量(kg×1000)肾毒性发生率(%)发表的论文数量(×10)1.RybakM,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:AconsensusreviewoftheAmerican

SocietyofHealth-SystemPharmacists,theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists.AmJHealth-SystPharm2009;66:82-98.2.林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志2009;9(1):10-17.3.StevensDL,etal.LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusaureusInfections.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:1481-90.4.AbadF,etal.Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000;15:65-71.5.DownsNJ,etal.MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse.6.SorrellTC,etal.PJ.Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy.JAntimicrobChemother1985;16(2):235-41.7.FarberBF,etal.RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981.Antimicrobialagentsandchemotherapy1983;23(1):138-141.8.LevineDP.Vancomycin:AHistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12.万古霉素至今仍是已知MRSA/MRSE感染一线用药HazlewoodKA,BrouseSD,PitcherWD,etal.Vancomycin-AssociatedNephrotoxicity:GraveConcernorDeathbyCharacterAssassination?AmJMed2010;123(2):182.e1.doi:10.1016/j.amjmed.2009.05.031.现有研究数据的局限：本质上为观察性的，缺乏前瞻性随机对照临床研究支持大多患者因合并使用具有肾脏毒性的药物而致使肾毒性1980’s万古霉素引起的肾毒性报道仅为0-5%联用潜在肾毒性的药物会增加肾毒性发生率至35%2目前万古霉素肾毒性数据存在很大局限1无法明确万古霉素浓度是肾毒性的原因之一或仅是因为肾毒性而升高，感染疾病本身也会引起肾功能不全3糖肽类药物总体评价优势不足

研究全面深入

部分组织浓度较低

临床应用经验丰富

安全性高

耐药少且不易恶唑烷酮类——利奈唑胺OC3HHCNOONFON

利奈唑胺(PNU-100766)利奈唑胺抗菌谱Gram-positivemicroorganisms:屎肠球菌(包括VRE)

金黄色葡萄球菌(包括MRSA)肺炎链球菌(包括PRSP)无乳链球菌化脓性链球菌粪肠球菌(包括VRE)表皮葡萄球菌(包括MRSE)溶血葡萄球菌草绿色链球菌Someanaerobicbacteria:恶唑烷酮类作用机制细菌蛋白质合成起始阶段,阻止70S起始复合物形成利奈唑胺适应症/不良反应适应症:敏感革兰阳性菌如下感染社区获得性肺炎（CAP）皮肤和皮肤软组织感染(不伴骨髓炎的复杂与非复杂SSSI)院内获得性肺炎（HAP）万古霉素耐药屎肠球菌提示：利奈唑胺未获FDA批准用于导管相关性血流感染，其用于治疗血管内导管相关性血流感染时，患者死亡率高于其他抗生素组（万古霉素、苯唑西林、双氯西林）。

不良反应:一般反应:胃肠道,念珠菌病,肝功能异常特殊反应:加压素样反应:正常人使用高酪胺食物同时用利奈唑胺时,发生加压素样反应,需要注意;患者发生骨髓抑制现象,血小板减少多见,用药中需要观察血象.外周神经病,周围神经病,乳酸性酸中毒利奈唑胺耐药性报道ZAAPS计划2002年美国4名患者出现利奈唑胺耐药,全世界耐药率为0.05%耐药菌为金葡,表葡,屎肠球和草绿色链球菌SENTRY计划2001年至2002年间美国0.08%分离株出现利奈唑胺耐药1999年至2006年间0.03%罕见分离的G+菌中出现耐药耐药菌为屎肠球,粪肠球,口腔链球菌和表葡美国LEADER监督计划2004年利奈唑胺在20878个分离菌株中的不敏感率为0.14%2005年为0.24%;2006年为0.45%;2007年为0.44%2008年马德里医院ICU耐利奈唑胺MRSA暴发12名患者分离菌株利奈唑胺MIC>8mg/L1.TsiodrasS,etal.LinezolidresistanceinaclinicalisolateofStaphylococcusaureus.Lancet2001;358:207-208.2.PillaiSK,etal.LinezolidResistanceinStaphylococcusaureus:CharacterizationandStabilityofResistantPhenotype.JID2002;186:1603-1607.3.PeetersMJ,SarriaJC.Clinicalcharacteristicsoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinfections.AmJMedSci2005;330(2):102-4.4.RobertsSM,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusintwopediatricpatientsreceivinglow-doselinezolidtherapy.PediatrInfectDisJ2006;25(6):562-4.5.BrauersJ,etal.SurveillanceoflinezolidresistanceinGermany,2001-2002.ClinMicrobiolInfect2005;11(1):39-46.6.WongA,etal.PolyphyleticEmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococciintheUnitedStates.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2010;54(2):742-748.7.EndimianiA,BlackfordM,DasenbrookEC,etal.EmergenceofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusafterProlongedTreatmentofCysticFibrosisPatientsinCleveland,Ohio.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2011;55(4):1684-16922.8.HentschkeM,etal.EmergenceofLinezolidResistanceinaMethicillinResistantStaphylococcusaureusStrain.Infection2008;36(1):85-87.9.GalesAC,etal.Emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusduringtreatmentofpulmonaryinfectioninapatientwithcysticfibrosis.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2006;27:300-302.10.Ikeda-DantsujiY,etal.Linezolid-resistantStaphylococcusaureusisolatedfrom2006through2008atsixhospitalsinJapan.

JInfectChemother2011;17:45-51.11.SanchezGarcíaM,etal.ClinicalOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureusinanIntensiveCareUnit.JAMA2010;303(22):2260-2264.12.YoshidaK,etal.Linezolid-resistantmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedafterlong-term,repeateduseoflinezolid.JInfectChemother2009;15(6):417-9.13.HillRL,etal.Linezolid-resistantST36methicillin-resistantStaphylococcusaureusassociatedwithprolongedlinezolidtreatmentintwopaediatriccysticfibrosispatients.JAntimicrobChemother2010;65:442-445.14.HongSB.Co-emergenceoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusandEnterococcusFaeciuminapatientwithmethicillin-resistantS.aureuspneumonicsepsis.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease2011;69:232-233.15.MoralesG,PicazoJJ,BaosE,etal.ResistancetoLinezolidIsMediatedbythecfrGeneintheFirstReportofanOutbreakofLinezolid-ResistantStaphylococcusaureus.ClinicalInfectiousDiseases2010;50:821-825.16.中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌药敏分析(2010.9-2011.2).利奈唑胺的耐药报道LRSA=耐利奈唑胺金葡菌2000年：利奈唑胺上市2006-2008年(日本)13株LRSA102008年(西班牙)：12株LRSA，6例死亡112002年(美国)：5株LRSA22005年(德国)：1株LRSA82006年(巴西)：1株LRSA92001年(美国)：3株LRSA12004-2007年(美国)6株LRSA62004-2009年(美国)40株LRSA72001-2002年(德国)26株LRSA52005年(美国)：6株LRSA32006年(美国)：2株LRSA42009年(日本)1株LRSA122009年(英国)：2株LRSA132008年(西班牙)：4株LRSA152011年(韩国)6株LRSA142011年(中国)29株LRSA16近年中国利奈唑胺耐药报告情况1.中日友好医院病原菌资料：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌药敏分析(2010.9-2011.2).2.药小萍,吴学勇,翁丽贞等.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的流行病学及耐药性研究.中华医院感染学杂志2011;21(16):3483-3485.3.浙江省医院细菌耐药监测年鉴(2008年版).P23.北京(2010-2011)2株LRSA1上海

(2010-2011)9株

LRSA2浙江

(2008)18株LRSA

(发生率达1%)32007年FDA就利奈唑胺的使用向医生发出警告FDA警告2007年美国FDA向医生发出警告1治疗导管相关感染的研究表明2利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡率21.5%(78/363)，而对照组为16.0%(58/363)1.FDAAlert[3/18/2007].2.WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin–structureinfectionsandCatheter–RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2011年FDA督促利奈唑胺更新重要的安全警告FDA警告利奈唑胺药品处方中更新的“注意事项”在使用斯沃的患者中有出现骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症)。在已知病例中，停用斯沃后，血象指标可以上升并回复至治疗前的水平。对使用斯沃的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是用药超过2周，或以前有过骨髓抑制病史，或合并使用能通过诱导发生骨髓抑制的其他药物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用斯沃治疗利奈唑胺总体评价优势不足

新药

研究不全面;

小分子,组织渗透好.

安全性问题;

耐药菌选择;

适应症少.万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适应症对比适应症万古霉素利奈唑胺替考拉宁皮肤感染肺炎感染性心内膜炎？骨髓炎关节炎肺脓肿脓胸腹膜炎导管相关感染？脑膜炎稳可信、他格适和斯沃产品说明书克必信（达托霉素）上市会2010.7.13【适应症】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。

达托霉素daptomycin利奈唑胺linezolid万古霉素vancomycin类型环脂肽类恶唑烷酮类

糖肽类抗菌类型杀菌剂Cidalvs.G(+)抑菌剂（肠球菌/葡萄球菌）杀菌剂（葡萄球菌）*作用部位细胞膜核糖体RNA亚基细胞壁,细胞膜，核糖体SABSISASBE?达托霉素达托霉素发展史1983年，EliLilly从玫瑰孢链霉菌(Streptomycesroseosporus)发酵液中提取出达托霉素。由于骨骼肌毒性，1991年停止临床试验在礼来公司的Ⅱ期临床试验中，给药1周后受试者发生了肌肉疼痛，虚弱和肌酸磷酸激酶(CPK)升高等不良反应1997年，美国库比司特（Cubist）制药公司继续研发1999年改变给药方法进入临床试验2003年在美国上市徐业成，苗丽，雷小红等，达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展,国外医药抗生素分册2007,28(5);219-224王玮，穆青，从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素与磷脂膜的相互作用被公认为是其抑菌机制的基础达托霉素的作用机制顾觉奋，戴君新，一代抗MRSA抗生素的临床研究进展，AntiInfectPharm，2009，6(4)：223-228王玮，穆青，从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素万古霉素达托霉素获批的适应症：2003-09-15，美国FDA批准了SSTI(MSSA/MRSA)2006年初，欧洲批准了SSTI(MSSA/MRSA)2006-05-25，FDA治疗菌血症或右侧心内膜炎(IE由MSSA/MRSA引起，达托霉素6mg/kg,iv,30min,qd)王玮，穆青，从天然产物到药物——达托霉素的发展历程，国外医药抗生素分册2009,30(2);59-62达托霉素的适应症达托霉素的正确定位国内仅获得右侧心内膜炎（IE）的适应症，因此右心IE时达托霉素可作为一线药物应用国外虽然有SSTI以及IE的适应症，但：由于达托霉素价格较高，目前主张对传统治疗无效或不能耐受SSTI者可将其作为二线药物应用徐业成，苗丽，雷小红等，达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展国外医药抗生素分册2007,28(5);219-224甘胺酰环素替加环素替加环素2005年美国FDA批准上市替加环素的作用机理甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。替加环素通过抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。替加环素的适应症适应症:适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：

复杂性腹腔内感染——弗劳地柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（仅限于甲氧西林敏感菌株）、咽峡炎链球菌族（包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和S.constellatus）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。

替加环素总体评价优势不足

新药

研究不全面;

抗菌谱广适应症少；安全性问题;价格昂贵.主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结英国MRSA感染预防和治疗指南推荐GouldFK,etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2009;63:849–861.

英国MRSA感染预防和治疗指南(2008)MRSA引起的肺部感染选用糖肽类抗生素治疗[证据级别IA]MRSA感染的肺炎选用糖肽类治疗万古霉素：MRSA/MRSE感染的首选治疗2008HAP亚洲工作组首个共识报告2011IDSAMRSA指南权威指南一致推荐万古霉素是MRSA/MRSE感染的一线治疗1.SongJH,theAsianHAPWorkingGroup.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.2.LiuC,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren.ClinicalInfectiousDiseases2011;1-38.2.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.3.《热病》桑福德抗微生物治疗指南.2010-2011.2011

IDSA首选推荐万古霉素治疗MRSA肺炎感染推荐药物成人剂量儿童剂量证据级别疗程万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12小时15mg/kg/剂IV每6小时AII根据感染的范围，7－21天利奈唑胺600mgPO/IVBID可作为替代治疗：10mg/kg/剂PO/IV每8小时不超过600mg/剂AII克林霉素600mgPO/IVTID可作为替代治疗：•患者病情稳定，没有菌血症或血管内感染迹象•细菌对克林霉素耐药率低（如＜10%）10-13mg/kg/剂PO/IV每6-8小时，不超过40mg/kg/dBIIILMethicillin-Resistant

iu

C,

et

al.

Clinical

Practice

Guidelines

by

the

Infectious

Diseases

Society

of

America

for

Treatment

of

Staphylococcus

Aureus

Infections

in

Adults

and

Children.

CID

2011:52the

.社区获得性肺炎何时需要使用万古霉素？严重的社区获得性肺炎（CAP），即具有以下情况之一的CAP需要使用万古霉素：

(1)

需进入重症监护室（ICU）

(2)

有坏死或空洞浸润

(3)

伴有脓胸抗MRSA治疗一定需要有培养证实吗？

指南明确指出：在痰和/或血培养结果得出前，推荐行经验性MRSA治疗（A-III）对于伴有脓胸的MRSA肺炎患者，只要用抗生素治疗就可以了吗？

指南明确指出：应联用抗MRSA治疗和引流（A-III）2011

IDSA推荐首选万古霉素治疗MRSA菌血症

及感染性心内膜炎推荐药物成人剂量儿童剂量疗程补充说明菌血症万古霉素15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h非复杂性菌血症2周、复杂性菌血症4~6周常规不推荐将庆大霉素(AII)或利福平(AI)加入万古霉素达托霉素6mg/kg/剂IVQD6-10mg/kg/剂IVQD对于成人患者，部分专家推荐较高剂量(8-10mg/kgIVQD)给药(BIII)孕期分级B感染性心内膜炎自体瓣膜感染同菌血症治疗6周感染性心内膜炎人工瓣膜感染万古霉素+庆大霉素+利福平15-20mg/kg/剂IV每8-12h15mg/kg/剂IV每6h至少6周与以下两种药物联合使用庆大霉素1mg/kg/剂IV每8h1mg/kg/剂IV每8h治疗2周利福平300mg/kgPO/IV每8h5mg/kg/剂PO/IV每8h至少6周非复杂性菌血症治疗2周即可，定义为：细菌血培养阳性，以及：排除心内膜炎无植入假体起始处理2

~

4日后续血培养未见MRSA繁殖起始有效治疗72小时内发热得到控制没有感染部位转移的证据。细菌血培养阳性不符合以上非复杂性菌血症的标准非复杂与复杂性菌血症疗程的区别复杂性菌血症根据病情严重程度建议治疗4

~

6周，定义为：2011

IDSA对于MRSA菌血症与感染性心内膜炎中•(1)仅在人工瓣膜心内膜炎时需要联合用药。（万古霉素+庆大霉素+利福平）•(2)对于菌血症以及自体瓣膜心内膜炎，万古霉素单药即可，不推荐联合利福平.•不推荐联合利福平是因为：–

未缩短疗程–

肝脏不良反应–

引发药物相互作用–

耐药问题关于万古霉素联合用药问题：对于MRSA菌血症与感染性心内膜炎中•

利奈唑胺在有感染性心内膜炎或血管内感染灶的情况下，不推荐使用。•

对于菌血症快速清除或无血管内相关性感染灶时可考虑使用（B-III）。利奈唑胺并没有受到推荐：2011

IDSA对于MRSA菌血症与感染性心内膜炎中指南明确指出：达托霉素是作为万古霉素的替代治疗达托霉素以下情况需要引起重视：

–

在深部感染以及左侧心内膜炎的患者中出现了治疗失败

–

细菌敏感性下降的出现部分专家推荐较高剂量，但是否能提高临床治疗成功率和预防耐药的发生仍不确定！尽管儿童患者可用达托霉素，但有关儿童患者替代药物的安全性和有效性资料有限。达托霉素在国内仅有“伴发右侧心内膜炎的血流感染”唯一适应症超适应症使用会带来安全与疗效顾虑！达托霉素推荐的局限性：菌血症抗感染治疗的同时还必需注意：•

寻找感染源并行清除或清创(A-II)•

第一时间(2

~

4天后)评估细菌清除情况(A-II)：–

再次进行血培养，以评估抗感染疗效以及疗程。•

排除心内膜炎(A-II)：–

行超声心动图检查，以评估疗程及手术治疗的必要性。•

评估瓣膜置换术(A-II)2005IDSA皮肤软组织指南住院患者或已予经验性抗生素治疗但感染仍加重的患者:治疗策略应根据适当的革兰染色、培养和药敏分析结果决定StevensDL,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofSkinandSoft-TissueInfections.ClinInfectDis2005;41:1373-1406.药物IDSA指南上的评价万古霉素适合MRSA感染患者，青霉素过敏者利奈唑胺抑菌剂临床经验有限且昂贵可作为二线替代药2011-2012《热病》指南的推荐推荐治疗方案烧伤创面感染各种皮肤移植物和替代物万古霉素

1.0gIVq12h+阿米卡星*＋哌拉西林蜂窝织炎/丹毒面部，成人万古霉素

1.0IVq12h；如体重>100kg，1.5gIVq12h糖尿病和丹毒(重症)万古霉素

1.0IVq12h+碳氢酶烯类糖尿病足局部广泛炎症并全身毒性症状万古霉素1gIVq12h＋β内酰胺/酶抑制剂或＋碳氢酶烯类,

伤口感染四肢/外伤后发热，伴全身性感染的住院患者万古霉素1.0gIVq12h＋β内酰胺/酶抑制剂或碳氢酶烯类手术后(不涉及消化道以及女性生殖道的外科手术)伴全身性感染(重度)万古霉素1.0gIVq12h；如体重>100kg，1.5gIVq12h手术后－涉及消化道(包括口、咽和食管)或女性生殖道的手术－发热，中性粒细胞升高(重症)万古霉素1.0gIVq12h＋哌拉西林/他唑巴坦(或三代头孢＋甲硝唑)或＋碳氢酶烯类发热患者－涂片发现成堆的革兰阳性菌万古霉素1.0gIVq12h葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征万古霉素1.0gIVq12h(儿童40-60mg/(kg.d)分次q6h)桑福德抗微生物治疗指南新译第39版.中国协和医科大学出版社P14,50-52.利奈唑胺可作为备选方案主要内容一、MRS的发现史及现状二、MRSA的耐药机理三、常用的抗MRS药物分析四、MRS感染的治疗选择五、小结小结MRSA感染发生率越来越高，是临床中不可忽视的感染耐药菌越来越多，药物的研发进度相对较缓慢，对于治疗MRSA感染的药物选择并不多万古霉素临床应用50多年，一直被认为是治疗MRSA感染的一线用药，2011年最新的IDSA指南中也是推荐万古作为治疗MRS感染的首选谢谢关注！！！谢谢您的关注！谢谢观看/欢迎下载BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH一本万利工程1、背景驱动2、盈利策略3、选菜试菜4、价值创造5、完美呈现6、成功面试7、持续改造（一）、一本万利工程的背景驱动

1、什么是一本万利

2、餐饮时代的变迁菜单经验的指导方针运营市场定位的体现经营水平的体现体现餐厅的特色与水准沟通的工具餐厅对顾客的承诺菜单承诺的六大表现1、名字的承诺2、质量的承诺3、价格的承诺4、规格标准的承诺5、外文翻译的准确6、保证供应的承诺

1、顾客满意度餐厅价值、价格、合理感、愉快感、安心感、美味感、便利感、满足感、有价值感、喜悦感、特别感2-2、初期投资餐厅面积、保证金、设备投资、店铺装潢、器具用品投资、制服选定、菜单制作2-1、开业准备厨具、供应商选定、设计、用品选定、餐厅配置、员工训练、餐厅气氛、促销方式3、经营数据营业额、客流量、成本率、人均消费、顾客回头率、出品速度、人事费用菜单内容决定决定相关相关决定决定决定决定以菜单为导向的硬件投资

1、餐厅的装修风格2、硬件设施服务操作3、餐厅动线4、餐具与家俬5、厨房布局6、厨房设备菜单设计正果1、能诱导顾客购买你想让他买的餐点2、能迅速传达餐厅要表达的东西3、双赢：顾客喜欢、餐厅好卖餐厅时代的变迁食物时代硬体时代软体时代心体时代食物食品饥食饱食品质挑食品味品食品德惧食体验人们正在追寻更多的感受，更多的意义更多的体验，更多的幸福（二）盈利策略1、组建工程团队2、确定核心价值3、确定盈利目标4、确定客单价5、设计盈利策略6、确定核心产品谁来设计菜单？产品=做得出来的物品商品=卖得出去的物品商家=产品具备商品附加值物（什么产品）+事（满足顾客何种需求）从物到事从食物到餐饮从吃什么到为什么吃产品本身决定一本，产品附加值决定万利从生理到心理从物质到精神从概念到五觉体验创造产品的五觉附加值体验何来

一家企业以服务为舞台以商品为道具，让消费者完全投入的时候，体验就出现了PART01物=你的企业卖什么产品+事=能满足顾客何种需求？确定核心价值理念核心价值理念1、卖什么样的菜2、卖什么样的氛围？3、如何接待顾客？卖给谁？卖什么事？卖什么价？企业目标的设定1、理论导向的目标设定2、预算3、制定利润目标费用营业额亏损区利润区临界点变动费用总费用营业额曲线费用线X型损益图利润导向的目标设定确定目标设定营业收入=固定成本+目标利润1-变动成本率-营业税率例：A餐厅每月固定成本40万，变动成本50%，营业税率5.5%，目标利率每月8万，问A餐厅的月营业收入：月营收入=（40+8）÷（1-50%-5.5%）=48÷0.445=108万测算损益平衡点保本线=固定成本1-变动成本率-营业税率例：A餐厅保本线=40÷（1-50%-5.5%）

=40÷0.445

=90万定价的三重意义2、向竞争对手发出的信息和信号1、是利润最大化和最重要的决定因素3、价格本事是价值的体现定价由此开始1、评估产品、服务的质量2、寻求顾客价值与平衡点3、以价值定义市场确定客单价盈利占比策略

占比策略内部策略销售占比占比策略内部策略10%40%10%20%20%（三）、选菜试菜1、ABC产品分析2、产品的确定（食材、口味、烹调、餐饮）3、成本的确定ABC分析策略毛利率营业额CBACABBACCCAA营业额C毛利A优化、提升增加销售双A双赢ABC顾客商品涨价保留亏本商品删营业额A毛利C顾客超额、成本过高有意义的保留无意义的删除双C双输菜单内容选择的标准因素成本设备厨师技术操作空间菜系风格吻合度品