脂蛋白磷脂酶ALpPLA

关于脂蛋白磷脂酶ALpPLA第1页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三脑卒中分类短暂型缺血性脑卒中（TIA）脑梗塞（脑血栓、脑栓塞）脑出血蛛网膜下腔出血缺血性(60-70%)出血性(30-40%)第2页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三流行病学特点脑卒中明显存在四高现象：

高发病率：根据统计中国每年发生卒中病人达200万，发病率高达120/10万；

高死亡率：中国每年卒中病人死亡120万；

高致残率：现幸存中风病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理，致残率高达75%；

高复发率：我国脑中风病人出院后易再复发，每复发一次，加重一次，第一年的复发率是30%，第五年的复发率高达59%；第3页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三流行病学特点随着他汀类药物以及药物洗脱支架的临床应用，冠状动脉粥样硬化性疾病的发病率和致死率明显下降。每年全世界仍有大约有2千万人死于急性心血管事件，而且大部分人没有前驱症状，现有的诊断技术难以在心血管事件前发现受害者。导致急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化（AS）斑块破裂和血栓形成，后者取决于AS斑块的不稳定性，即易损性（vulnerability）。易损斑块的基础和临床研究已成为近年来AS领域中的研究热点。第4页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三易损斑块易损斑块主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变。斑块内炎症是引起斑块不稳定的关键因素;易损斑块变成罪犯斑块是ACS发病的共同机制。易损斑块概念的临床意义陷阱冠脉粥样硬化是一种节段性或局部的疾病，只需要简单地用冠脉搭桥或PCI处理真相斑块稳定性的临床意义远大于斑块的大小病人常见到不止一个易损斑块系列IVUS研究发现许多人有不止一个破裂斑块血管重建不能解决所有问题第5页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三脑卒中与Lp-PLA2脑供血不足、脑动脉壁发生病理改变、动脉粥样硬化脑组织缺血、缺氧、血流不畅TIA脑出血脑梗塞Lp-PLA2筛查脑卒中，揭示血管内斑块病变程度，脑血管炎性第6页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三目录2Lp-PLA2特点及临床应用4诺尔曼Lp-PLA2检测1脑卒中与Lp-PLA23Lp-PLA2的临床指导第7页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三内皮功能受损炎症血栓形成动脉粥样硬化（AS）与炎症

RossR.Atherosclerosis-aninflammatorydisease.NEnglJMed1999;340(2):115–126.ChisolmGM,SteinbergD.Theoxidativemodificationhypothesisofatherogenesis:anoverview.FreeRadicBiolMed2000;28:1815-1826.动脉粥样硬化是一种过程性的炎症反应疾病，而斑块的破裂是一个急性的发病过程炎症反应直接作用于粥样斑块的形成和破裂炎症反应标志物可帮助预测心脑血管事件的风险来源：生命时报2011年2月15号第09版第8页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三现有筛查方法A内皮损伤的指标:

粘附分子：ICAM-1、VCAM-1、E-selectin、PECAM-1、内皮因子、粘蛋白等；细胞因子：IL-6、IL-8、TNF-α、ET-1等；B炎症指标：

hsCRP、WBC、血清淀粉样蛋白A；C凝血因子：

vWf、t-PA、PAI-1、FVII、FV、凝血素、纤维蛋白溶酶原、纤维蛋白原、D-二聚体等；D脂代谢指标：ApoE、ApoB、LPL、Lp(a)、sd-LDL、ox-LDL、ox-Lp(a)、CETP、RBP4、pre-β1-HDL等。生化指标成像技术颈动脉超声，造影、CT-CTA、DSA、MRA等第9页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三A脉搏波传导速度（PWV）：反映动脉僵硬度的早期敏感指标，是AS性CV事件的独立危险因素。B颈总动脉内中膜厚度（C-IMT）：有研究显示C-IMT是CV事件危险性的独立预测指标。C踝臂指数（ABI）：踝部动脉收缩压和双侧肱动脉收缩压的最高值之比，冠状动脉狭窄程度越重，ABI值越低，对冠状动脉疾病的严重程度有较好预测价值。D多排螺旋CT冠状动脉钙化积分（CAC）：用于冠状动脉钙化的定性定量分析，明确钙化的部位、数目、体积及密度，对PCA的筛查有重要意义。动脉功能和结构的评估现有筛查方法第10页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三CVD是常见复杂性疾病，除传统危险因素外，基因的改变和修饰、环境危险因素共同作用影响着动脉粥样硬化的发生发展。遗传指标能够为临床提供在症状出现之前，或在造成不可逆器官损害之前就能做出诊断的可能，其发生异常早于生化指标、动脉功能和结构的改变、并能够对患者的预后及治疗反应进行评估PCA遗传指标现有筛查方法第11页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三PCA筛查方法-遗传指标易感基因DNA甲基化蛋白质组

微小核糖核酸(miRNA)第12页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三易感基因易感基因：在适宜的环境刺激下能够编码遗传性疾病或获得疾病易感性的基因

应用基于候选基因的关联分析和基于全基因组的连锁分析和关联分析策略发现了数十个冠心病相关基因易感等位基因，如ApoE基因的E4，MEHFR基因的C677T，ACE基因的DD，ApoB基因的GG，PAI1基因的4G/5G等相继报道了多种易感位点和区域，如9q21.3、2q36.3、6q25.1、16q23、12p12.1等区域。对心血管疾病预警、高危人群的筛查和预测、临床早期诊断、新药研发具有重要的科学价值进展第13页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三DNA甲基化最早发现的表观遗传修饰方式之一；发生在CpG二核苷酸上对胞嘧啶的共价修饰，由DNA甲基化转移酶

（DNMT）介导；基因组DNA甲基化模式改变会直接或间接抑制基因转录，影响基因表达。全基因组DNA甲基化分析、特异基因DNA甲基化分析；发现DNA甲基化谱的改变是As的早期标志物，亦可能是As形成的原因；基因组甲基化水平的升高或降低与CVD的发生尚存在争议；某些特异基因的甲基化水平与CVD密切相关，如ESR1（雌激素受体α）、ESR2（雌激素受体β）……简介第14页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三蛋白质组：一个细胞或组织中基因组所表达的全部蛋白质研究：

①对蛋白质表达模式的研究②蛋白质功能模式的研究核心技术：双向凝胶电泳(2-DE)、质谱分析“差异”蛋白质组学，即筛选和鉴定不同种类、不同状态或不同时期下各样本之间蛋白质组中蛋白质组成的变化-寻找疾病特异性蛋白。发现心肌梗死、高血压、心力衰竭等心血管疾病中均存在蛋白质组的变化，鉴定几百种病理状态下的心血管疾病特异性蛋白质，为CVD的早期诊断、疗效监测和预后判断提供了依据。已建立心肌蛋白质组2-DE数据库、人类心脏蛋白质联合二维电泳数据库等血清/血浆蛋白质组-为蛋白质组研究进入临床奠定基础。蛋白质组第15页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

微小核糖核酸(microRNA,miRNA)第16页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三GroupaUnivariate

analysis#Multivariate

analysis*UnadjustedOR(95%CI)P-valueOR(95%CI)P-valueHigh-riskgroup(n=115)miR-18621.67(10.27-45.75)<0.001106.62(11.49-989.72)<0.001miR-208b3.31(2.17-5.06)<0.0017.68(2.27-25.98)0.001miR-4994.68(2.59-8.47)<0.00139.21(3.32-463.60)0.004miR-146a2.29(1.52-3.44)<0.0013.26(1.55-6.88)0.002Intermediate-riskgroup(n=40)miR-1869.95(4.46-22.18)<0.00141.44(4.00-428.92)0.002miR-208b2.79(1.77-4.14)<0.00111.73(3.06-45.01)<0.001miR-4994.09(1.93-8.69)<0.00176.36(5.06-1152.63)0.002miR-146a1.60(0.93-2.75)0.0882.25(0.60-8.48)0.229Low-riskgroup(n=112)miR-1864.12(2.01-8.44)<0.0013.43(1.41-8.34)0.007miR-208b1.69(1.06-2.63)0.0272.06(1.03-4.11)0.041miR-4991.42(0.76-2.66)0.2731.31(0.51-3.38)0.582miR-146a2.36(1.56-3.58)<0.0011.86(1.22-2.83)0.004In

univariateandmultivariatelogisticregressionanalyses,thehigh-risk,intermediate-risk,low-riskorcontrolgroupwastreatedasadependentfour-categoryvariable.AnORwasconsideredstatisticallysignificantwhenthelowerlimitofthe95%CIwas>1.0andtheP-valuewas<0.05.#Onlyoneofthe4miRNAswasincludedinthemodel.*Theage,gender,BMI,hypertension,diabetesmellitus,smokingandfamilyhistorywereadjustedinthemodel.aThereferencecategorywasthecontrolgroup.UnivariateandmultivariatelogisticregressionanalysesofserummiRNAsforcardiovascularriskstratification第17页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三成像技术心肌酶检测hs-CRP血脂常规检测心肌梗死发生后才会出现异常，因而失去了预防和监测意义。1.适用于特点部位，量评估斑块的活跃程能力较差；2.服用造影剂易造成并发症，CT造成辐射伤害；3.费用高不适用于普检、预防和监测。易受急性疾病（包括感冒、细菌感染以及代谢综合症等）干扰，缺乏对血管炎症检测的特异性。无法预警动脉粥样斑块的炎症程度，无法针对急性卒中给予有效的检测。传统预测方法及其局限性需要一种简便、有效预测心脑血管疾病的标记物第18页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三一种独立有效的炎症标志物Lp-PLA2第19页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）分子量45kDa，钙独立的脂肪酶，由441个氨基酸组成主要由巨噬细胞分泌

主要存在于低密度脂蛋白（80%）和高密度脂蛋白（20%）中直接参与导致动脉粥样硬化的血管炎症反应source：WikimediaCommonsLp-PLA2的分子结构示意图AsanoK,OkamotoS,FukunagaK,etal.Cellularsource(s)ofplatelet-activating-factoracetylhydrolaseactivityinplasma.BiochemBiophysResCommun1999;261:511-514.NakajimaK,MurakamiM,YanoshitaR,etal.Activatedmastcellsreleaseextracellulartypeplatelet-activatingfactoracetylhydrolasethatcontributestoautocrineinactivationofplatelet-activatingfactor.JBiolChem1997;272:19708-19713.Lp-PLA2特点第20页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三Lp-PLA2的致As作用

Lp-PLA2可水解脂蛋白Sn-2位含有多不饱和脂肪酰基的氧化卵磷脂（ox-PC），生成促炎因子：溶血卵磷脂（lyso-PC）和氧化型游离脂肪酸（ox-FFA），两者促发了一系列促As反应。Lp-PLA2水解动脉内膜上的ox-PC溶血卵磷脂(lyso-PC)和氧化型游离脂肪酸(ox-FFA)刺激粘附因子和细胞因子的产生，导致单核细胞向内膜聚集单核细胞衍生成巨噬细胞，并吞噬ox-LDL变成凋亡的泡沫细胞巨噬细胞和泡沫细胞聚集形成动脉斑块，内皮功能障碍诱导细胞凋亡斑块破裂，产生、释放更多的Lp-PLA2123456第21页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三Lp-PLA2反映AS严重程度Lp-PLA2含量低Lp-PLA2含量高Source:DavidsonMH.JonesPH.AmJCardSuppl2008第22页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三123Lp-PLA2与心脑血管疾病关系研究心血管风险预测预后临床疗效评估第23页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

32项前瞻性研究的meta分析风险预测Lancet2010May1;375(9725):1536-44.

Lp-PLA2活性、质量与心血管事件相关,且与动脉粥样硬化脂质水平（non-HDL-C、apoB、HDL-C、TG）相关。32项研究n=79036第24页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

32项前瞻性研究的meta分析风险预测

Lp-PLA2质量与活性均与冠心病事件风险有较好的对数线性相关，对于高危人群进行冠心病的风险预测有积极作用。Lancet2010May1;375(9725):1536-44.

第25页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三鹿特丹研究

Circulation.2005；111:570-575Lp-PLA2活性与缺血性脑卒中发生风险密切相关，Lp-PLA2活性是冠心病和缺血性脑卒中的独立预测指标。在进行了多变量矫正后，与处于最低四分位数相比，Lp-PLA2活性处于二、三、四分位的：冠心病的危险度分别增加1.39、1.99和1.97；缺血性脑卒中的危险度分别增加1.08、1.58和1.97。风险预测

7983名大于55岁的健康人跟踪随访：平均历时6.4年第26页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三ARIC研究Stroke.2009;40:376-381.风险预测传统危险因素（trditionalriskfactor,TRF）与Lp-PLA2、hs-CRP联合可更好地预测中年人群缺血性中风的发生风险12762名健康中年男、女性跟踪随访历时6年第27页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三ARIC研究ARIC研究同时发现：

缺血性卒中风险与Lp-PLA2的水平和心脏收缩压紧密相关高Lp-PLA2、高血压患者发生缺血性卒中的概率是正常人的7倍Lp-PLA2活性可用于缺血性卒中的风险分级，是一个独立预测缺血性脑卒中的生物标记物风险率风险预测Stroke.2009;40:376-381.第28页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三冠心病与卒中的预后ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:2463-2469预后Lp-PLA2水平四分位分析显示：CVD死亡、心肌梗死（MI）、冠脉重建术、不稳定心绞痛（UA）住院或中风的发病率随Lp-PLA2水平上升而逐步显著升高的趋势。相对于Lp-PLA2水平最低四分位患者，Lp-PLA2水平最高四分位患者的风险率为1.51。3766名稳定冠心病患者跟踪随访：中间值时间4.8年第29页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三冠心病与卒中的预后Lp-PLA2与hs-CRP的均为急性冠脉综合征高度显著性的预测因子，而只有Lp-PLA2是冠脉重建的显著预测因子。

预后第30页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三Lp-PLA2抑制剂的临床研究

研究对象：330名有冠脉血管造影史的患者

研究方法：对患者进行国际化、多中心、随即、双盲、安慰剂对照研究，对符合要求患者按1:1随即分组，一组每日口服160mgdarapladib（一种口服Lp-PLA2

直接抑制剂），一组等量安慰剂，持续120月。血管内超声（IVUS）随访中值时间364天，并进行重复IVUS检查。Circulation.2008;118:1172-1182临床疗效评估第31页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三ArchivesofInternalMedicine,IF=11.579因Lp-PLA2被认为是中风复发风险的一种强预测因子因Lp-PLA2被认为是中风复发风险的一种强预测因子第32页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三在进行心脑血管疾病的治疗过程中，可以利用Lp-PLA2的水平监测来评价治疗效果Lp-PLA2抑制剂可能为心脑血管病的治疗提供新的靶点Lp-PLA2抑制剂的临床研究研究结果：抑制Lp-PLA2的水平可以阻止坏死核心的扩大，从而避免板块的破裂和血栓的形成。结论1结论

2临床疗效指导第33页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三临床应用Lp-PLA2为血管炎症反应特异性标志物辅助性指导临床心脑血管疾病的治疗

急性心脑血管事件的高敏感指标反映粥样斑块的严重程度，高水平Lp-PLA2提示粥样斑块更加容易破裂

第34页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三《AACE2012指南》指出Lp-PLA2为一种强大而独立的卒中和心血管事件的预测因子，特异性强不受肥胖影响，将Lp-PLA2检测作为一种心脑血管疾病风险分层的重要检查项目《2010AHA/ASA指南》推荐Lp-PLA2作为由于炎症或感染导致卒中的风险评估标志物专家指南及共识第35页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三专家指南及共识《ESOC2012指南》指出Lp-PLA2为最新反映动脉粥样硬化斑块破裂及血栓事件的一种高度一致性，精确性的独立风险因子，可作为一种急性动脉粥样硬化血栓复发事件高风险患者的准确风险评估标志物，优于Hs-CRP《ACCF/AHA2010指南》推荐Lp-PLA2最为新型的血管炎症标志物进行使用美国FDA建议将Lp-PLA2纳入心血管疾病和脑卒中的检测指标之一第36页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三美国AACE明确指出Lp-PLA2水平：＜200ng/ml为正常或低风险；≥200且＜223ng/ml为中度风险；≥223ng/ml为高度风险。AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists’(AACE)GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosisEndocrinePractice(2012)EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice(version2012)临床分层低风险中风险高风险第37页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三目录2Lp-PLA2特点及临床应用4诺尔曼Lp-PLA2检测1脑卒中与Lp-PLA23Lp-PLA2的临床指导作用第38页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三心血管疾病危险因素抽烟高血压低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）家族性的心血管病史（CAD）年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）心血管疾病极高风险（已确诊为心血管疾病并同时存在以下四个因素）：多个主要危险因素（尤其是糖尿病）控制不佳的高危因素（特别是长期抽烟）代谢综合症的多重危险因素急性冠脉综合征冠心病等危症：动脉粥样硬化的其他临床表现形式糖尿病两个以上风险因素及超敏C反应蛋白（hs-CRP）＞2mg/L慢性肾病踝臂指