多发性骨髓瘤早期诊断和治疗课件

多发性骨髓瘤早期诊断和治疗血液科靖彧副主任医师2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班目录多发性骨髓瘤流行病学多发性骨髓瘤的发生多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤的实验室检查多发性骨髓瘤的诊断和分型多发性骨髓瘤的分期与预后多发性骨髓瘤的治疗和疗效评价多发性骨髓瘤的治疗效果一个真实的病例-1850年……M蛋白1873年－MM的正式命名多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆增殖性浆

细胞病，由于治疗效果差，迄今仍被视为

不可治愈的疾病。一、流行病学来自美国的统计报告1999年美国东部血液肿瘤新发病例多发性骨髓瘤发病概况约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病男性患者多于女性(2~3:1)发病率逐年增加黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低国家地区年发病率（每10万）中国1美国（非裔）（白种人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2欧盟5.72

1、发病率增多

MM发病年龄高峰为60-80岁，<40岁的患者仅占2%～3%，所以MM患者中，大部分是老年患者，随着我国人口寿命的不断增长，MM的发病率呈增多趋势。

2、容易误诊和漏诊

MM患者出现的首发症状往往不容易被患者或者首诊医生考虑到为MM，从而容易出现误诊和漏诊，如骨质疏松、骨痛等症状，容易被认为是缺钙，延误治疗时机。

3、容易出现治疗失败在治疗过程中，因为老年患者往往合并有其他基础病，如糖尿病、冠心病等等，使得治疗受到很大的局限，不适当的治疗往往会导致治疗失败，还有可能危及生命，其中位生存期仅3—4年，较年轻患者明显缩短。二、多发性骨髓瘤的发生浆细胞的发育过程淋巴系定向祖细胞IgMIgMIgD原Bcell前Bcell未成熟Bcell幼稚Bcell长命浆细胞(记忆B细胞)成熟Bcell抗原刺激淋巴结滤泡中心浆母细胞骨髓血液浆细胞再次抗原刺激归巢至骨髓PC凋亡(细胞程序化死亡)电离辐射、遗传因素、病毒感染、化学物质癌基因、抑癌基因突变骨髓微环境、细胞因子、粘附因子的刺激正常浆细胞骨髓瘤细胞异常克隆M蛋白行使正常功能骨髓瘤细胞的发生三、临床表现2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现骨骼破坏：破骨细胞激活，导致骨质疏松甚至溶骨性破坏。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。活动或扭伤后骤然剧痛者有病理性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出现压缩性骨折可导致截瘫或神经根损害。

髓外浸润：

（1）脾、淋巴结及肾脏等器官肿大。

（2）脑膜浸润较少见。（3）软组织浸润:口腔及呼吸道等，形成髓外浆细胞瘤。

（4）外周血浸润，浆细胞计数大于2.0X109/L，则为浆细胞白血病，大多数为轻链型和IgD型，症状同急性白血病。（二）血浆蛋白异常引起的临床表现:

1.感染：正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少者容易容易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。病毒感染以带状疱疹多见。

2.高粘滞性综合征：血清中M蛋白增多，尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢，组织瘀血和缺氧，在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。症状有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。

3.出血倾向：以鼻衄和牙龈出血为多见，皮肤紫癫也可发生。出血原因有：1）血小板减少，M蛋白吸附血小板表面，影响血小板表面，影响血小板功能；2）凝血障碍，M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化。M蛋白尚可直接影响因子活性；3）血管壁因素，高球蛋白血症和淀粉样变对血管壁也有损伤。

4.淀粉样变性和雷诺现象：少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌、心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果有冷球蛋白，可引起雷诺现象。（三）肾功能损害骨髓瘤细胞浸润可引起肾脏肿大，促红素分泌减少，加重了骨髓瘤细胞破坏骨髓引起的贫血。

肾衰机制：

1）游离轻链（本周蛋白）被近曲肾小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损；

2）蛋白管型阻塞，导致肾小管扩张；

3）高血钙引起多尿以至少尿；

4）尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。小结:多发性骨髓瘤的临床表现

单克隆蛋白骨髓浸润细胞因子释放骨质破坏无功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛贫血神经系统症状高钙血症肾功能衰竭高粘血症淀粉样变性主要临床表现HyperCalcemia（

高钙血症）RenalImpairment（肾功能损伤）Anemia（贫血）BoneDisease（骨疾病）对本病诊断的新观点：多发性骨髓瘤早期诊断困难，极易误诊。常被误诊为骨科疾病、神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。如有不明原因的乏力、贫血、血沉增快、背痛、骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折、免疫球蛋白异常、高钙血症、本周蛋白尿、肾病综合征或肾功能不全、反复不愈的感染、周围神经病、腕管综合征、肝大及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。四、实验室及影像学检查2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班诊断性检查骨髓瘤的诊断性检查应包括:发现骨髓瘤细胞或造血紊乱全血计数及血涂片(60%贫血)骨髓活检(100%)发现单克隆M蛋白合成(80%)血浆粘度血清及尿的电泳，辅以免疫固定电泳及定量血清白蛋白出现肾功能不全(20%）血清尿素氮,电解质及肌酐肌酐清除率血清尿酸出现骨破坏(70%)血钙骨骼检查常规骨x-rays检查MRI：怀疑有脊髓压迫得病人CT：骨外病变血象、骨髓像主要反映浆细胞量和质的异常浆细胞数量>15%浆细胞形态改变特别是核的异常血清蛋白电泳α1Albα2βγ

Albα1α2βγ+-加样Albα1α2βγM蛋白峰正常蛋白电泳异常蛋白电泳血尿M蛋白检查尿液检查

尿常规：蛋白尿尿本-周（Bence-Jones）蛋白试验50~60℃90~100℃50~60℃室温其他实验室检查血清生化检查：血清钙：明确有无高钙血症白蛋白血清BUN（血尿素氮）和血清肌酐－评价肾功能乳酸脱氢酶(LDH)C反应蛋白2微球蛋白(2M)骨骼检查五、诊断和分型2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班骨髓中浆细胞明显增多(>15%)，特别有异常浆细胞出现或组织活检证实为浆细胞瘤；2.血清或尿中出现M蛋白；IgG＞35g/L；IGA＞20g／L；IGD＞2.0/L；IgE＞2.0g/L；IgM＞15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链，轻链排出＞lg/24小时。3.溶骨性病变或广泛性骨质疏松。(必须除外骨转移癌、结缔组织病、慢性感染或淋巴瘤。)主要诊断依据主要标准组织学活检证实浆细胞瘤骨髓浆细胞增多

≥30%过量M蛋白存在－IgG>3.5g/dL（血清）－IgA>2g/dL（血清）－轻链

(本周氏蛋白)≥1g/24小时次要标准骨髓浆细胞增多

10–29%M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定溶骨性病变血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球蛋白血症)－IgM<50mg/dL－IgA<100mg/dL－IgG<600mg/dL要确诊多发性骨髓瘤，患者必须至少符合：1个主要标准+1个次要标准，或3个次要标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准

多发性骨髓瘤分型

根据M蛋白的类别分型及比例：IgG型骨髓瘤(50%～60%)IgA型骨髓瘤(20%～25%)轻链型骨髓瘤(Κ、λ）(20%)IgD型骨髓瘤(1.5%)IgE型骨髓瘤(0.5%)IgM型骨髓瘤(＜0.1%)非分泌型骨髓瘤(1%)HHLLH重链L轻链Ig结构模式图浆细胞恶性疾病WHO分类浆细胞骨髓瘤变异型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒烟型骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立型浆细胞瘤髓外浆细胞瘤免疫球蛋白沉积性病变原发性淀粉样变系统性轻链和重链沉积性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重链病gHCDaHCDmHCD未定性单克隆免疫球蛋白增多症

(MGUS)不是恶性状态1%个体可达25年以上，>3%70岁以上人群有单克隆蛋白表达出现M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多<10%无溶骨性病变无骨髓瘤相关症状冒烟型骨髓瘤:与MGUS相似，除外…M蛋白达到骨髓瘤水平骨髓浆细胞增多10-30%惰性骨髓瘤:与骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dL

lgA<5g/dL骨病变罕见（<3溶骨病变），无压缩骨折Hb、血钙及肌酐正常无感染多发性骨髓瘤的变异型孤立性浆细胞瘤①X线、核磁共振（MRI）检查呈现单个溶骨性肿瘤；②肿瘤组织活检证实为浆细胞瘤；③多部位骨髓穿刺为正常骨髓象；④一般不伴有单克隆免疫球蛋白增多。髓外浆细胞瘤原发于骨髓和骨骼之外的浆细胞瘤，最好发部位是上呼吸道，其次是淋巴结、甲状腺、皮肤,胃和脑均少见。六、分期和预后2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班分期系统根据四个因素对多发性骨髓瘤进行分期血清或尿中M蛋白的数量血钙水平血红蛋白水平溶骨性病变的数量低肿瘤负荷、肾功能正常（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大约是5年高肿瘤负荷、肾功能不全的患者中位生存期为15个月多发性骨髓瘤Durie和Salmon分期系统

分期特征I期低肿瘤负荷

(<

0.6×1012个细胞/m2)符合下列各项:血红蛋白

>10g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ轻链<

4g/24小时血钙正常骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变II期中等肿瘤负荷

(0.6–1.2×1012个细胞/m2)介于I期和III期之间III期高肿瘤负荷

(>1.2×1012个细胞/m2)符合下列至少任何一项：血红蛋白

<

8.5g/dLM蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ轻链>12g/24小时血钙

>12.0mg/dL溶骨性病变多于3处亚型A：肾功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：肾功能损害（肌酐≥2.0mg/dL）

ISS分期系统（基于10000例病例资料）INTERNATIONALSTAGINGSYSTEM(ISS)β2-微球蛋白白蛋白中位生存期I期<3.5mg/L≥3.5g/dL62个月II期介于I期和III期之间44个月III期≥5.5mg/L29个月FISH或G带技术检出13号染色体缺失或13q（del13）、

t（4;14）移位和p53缺失都与不良预后有关诊断时分期5年生存率中位生存期I期50%60个月II期40%41个月III期10-25%23个月患者生存期-依据分期预后因素

检查 预后良好ß2微球蛋白(ß2M) <3mg/mL细胞遗传学因素 13号染色体正常C反应蛋白(CRP)

<6mg/mL乳酸脱氢酶(LDH)

≤60岁:100-190U/L >60岁:110-210U/L浆母细胞形态学 无骨髓微血管密度(MVD) <6个/视野(400x)浆细胞标记指数(PCLI) <1%七、治疗和疗效评价2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。

疾病进程与治疗治疗的适应证

开始治疗的适应证骨髓瘤是不能治愈的是否需要治疗?MGUS&无症状骨髓瘤:观察，不开始治疗每3个月定期体检血及尿中M蛋白定量出现新的发展征象时进行骨髓及骨检查化疗用于有症状骨髓瘤病人的治疗随机对照研究显示早期干预没有带来益处治疗的适应证以下情况下推荐给予治疗M蛋白升高相关器官和组织损伤引起临床症状(CRAB)C–钙升高(>10mg/L)R–肾功不全(肌酐>2mg/dL)A–贫血(Hb<10g/dL)B–骨病变(溶骨性改变或骨质疏松)中性粒细胞减少神经损伤多发性骨髓瘤治疗的目的治疗目的针对疼痛的缓解及其他疾病症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期(DFS)延长总生存期(OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和生存质量

(QOL)欧洲多发性骨髓瘤治疗流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或III期73%(30-100%)进展疾病进展时间:1-3年一线治疗92%(60-100%)观察(观察&等待)多发性骨髓瘤的治疗选择化疗高剂量化疗联合移植放疗维持治疗(e.g.a-干扰素,强的松)支持治疗EPO改善贫血疼痛控制药物双膦酸盐针对骨病变生长因子抗生素脊柱支架控制饮食运动急诊处理(e.g.血液透析,浆细胞去除,手术)新的治疗方法新药及研发中的药物沙立度胺及其类似物Revimid™/Actimid™万珂™(蛋白酶体抑制剂)楷莱(长效阿霉素)Trisenox™(砷剂)Holmium™

骨靶向性放疗Genasense™(antisense-bcl2drug)Farnesyl

transferaseinhibitorsR115777,FTI-277,Zarnestra

™Mini异基因（非骨髓损毁性）移植对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免干细胞采集不足适合移植患者的初治诱导方案长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）雷利度胺/地塞米松（2B类）硼替佐米/地塞米松（2B类）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（2B类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B类）不适合移植患者的初治诱导方案马法兰/强的松（MP）马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB）（2B类）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）地塞米松沙利度胺/地塞米松脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）MM诱导方案注：适合移植患者的初治诱导方案同样适用于不适合移植的患者维持治疗方案糖皮质激素（2B类）干扰素（2B类）挽救治疗方案重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）雷利度胺/地塞米松雷利度胺环磷酰胺-VAD大剂量环磷酰胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）MM诱导方案

干细胞移植对较年轻患者是重要和有效的治疗手段自体移植后非清髓异基因移植优于两次自体序贯移植。但不推荐单次非清髓异基因移植。Bruno,etal.NEJM356:11,2007自体HSCT通常<60岁“生理”年龄和体力状况很重要可达65-70岁?以马法兰作为预处理异体限于55岁以下的病人移植相关死亡发生率高以CTX+TBI作为预处理HSCT一线作为较年轻、低风险患者的选择

更多在首次缓解后进行二线治疗后的解救治疗部分病人接受二次移植有应用更普遍的趋势辅助治疗骨疾病双膦酸盐类（1类）放疗外科会诊高钙血症：水化/利尿，类固醇和/或降钙素高粘血症：血浆置换用于症状性高粘血症贫血（见NCCN肿瘤和治疗相关的贫血指南）：考虑EPO感染（见NCCN肿瘤相关感染的预防和治疗指南）危及生命时考虑静脉注射免疫球蛋白治疗考虑肺炎疫苗和流感疫苗如果采用大剂量地塞米松方案，考虑PCP和真菌的预防如果采用硼替佐米单药，考虑带状疱疹的预防肾功不全保持水化，防止肾衰避免使用非甾体类抗炎药（NSAID）血浆置换（2B类）并非移植的禁忌长期使用双膦酸盐需要监测肾功能血栓形成：对沙利度胺、雷利度胺方案考虑预防性采用抗凝措施MM

疗效标准疗效判定是根据可测量疾病的存在或消失，由以下变化决定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中浆细胞百分比浆细胞瘤、溶骨性病变或其他症状的存在常用的疗效判定标准SWOG(西南肿瘤工作组)标准：使用时间较久，现为改良的SWOG标准，Bladé标准：较新，但更为严格。国际骨髓瘤工作组疗效标准

MM疗效评价标准:改良SWOG标准表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义完全缓解（CR)符合以下两种情况：血和尿中单克隆蛋白消失持续至少6周骨髓内浆细胞不超过3%缓解(remission）符合以下两种情况：单克隆蛋白水平或合成速度下降75%，至少经过间隔6周的2次测定如果存在本周氏蛋白，需减少到初始水平的10%以下部分缓解(PR)•单克隆蛋白水平或生成速度减少50%疾病稳定(SD)•单克隆蛋白水平或生成速度减少25%－49%疾病进展（PD）

•血清或尿中M蛋白水平增加，新出现高钙血症，或进展性骨骼病变MM疗效评价标准:Bladé

标准(1)表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义完全缓解(CR)符合以下全部：免疫固定法检测血清和尿中M蛋白消失，持续6周。骨髓涂片和环锯骨髓活检（如果进行活检）浆细胞<5%,如果M蛋白消失持续6周，则无需重复骨髓活检。溶骨性病变的数量和大小没有增加。软组织浆细胞瘤消失。部分缓解(PR)符合以下全部：血清M蛋白减少50%，持续6周。24小时尿轻链蛋白分泌减少90%或<200

mg/24小时，持续6周。

对非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和环锯骨髓活检（如果进行活检）浆细胞减少50%，持续6周。软组织浆细胞瘤大小减少50%。溶骨性病变的数量和大小没有增加。MM疗效评价标准:Bladé

标准(2)表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义轻微缓解(MR)符合以下全部：血清M蛋白减少25%～49%，持续6周。24小时尿轻链蛋白分泌减少50%～89%，但仍超过200

mg/24小时，持续6周。对不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和环锯骨髓活检（如果进行活检）浆细胞减少25%～49%，持续6周。软组织浆细胞瘤大小减少25%～49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加。无变化(NC)未达到MR或疾病进展的标准。平台期各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内）维持3个月。MM疗效评价标准:Bladé

标准(3)表12：修订后的SWOG标准疗效分类定义CR后复发至少符合以下一项：免疫固定法或常规电泳法发现血清或尿M蛋白重现，至少另一种试验证实。骨髓穿刺或环锯活检浆细胞5%。出现新的溶骨性病变，或新的软组织浆细胞瘤，或残留骨骼病变明显增大。无其他原因引起的高钙血症。疾病进展(PD)符合以下一项以上：血清M蛋白增加>25%，且绝对值增加≥5g/L，至少经一次重复试验证实。24小时尿轻链蛋白分泌增加>25%，且绝对值增加≥200

mg/24小时，至少经一次重复实验证实。骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加>25%，且绝对值增加≥10%。已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。无其他原因引起的高钙血症。国际骨髓瘤工作组统一疗效标准：

缓解分类及其标准

分类标准严格完全缓解完全缓解，并符合游离轻链比率正常免疫组化或免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细胞完全缓解血清和尿中免疫固定电泳检测阴性软组织浆细胞瘤消失骨髓浆细胞≤5%

良好部分缓解血清和尿免疫固定电泳M蛋白阳性

常规蛋白电泳不能检出M蛋白血清M蛋白降低≥9O%，加上24小时尿M蛋白<100mg

部分缓解血清M蛋白减少≥50%24小时尿M蛋白分泌减少≥90%或<200mg/24h

如果M蛋白无法检出，可以游离轻链比率下降≥50%代替如果M蛋白和游离轻链都无法检出，可以浆细胞减少≥50%代替同时骨髓浆细胞基础值≥30%且组织浆细胞瘤大小减少≥5O%

疾病稳定SD不符合CR，VGPR，PR及疾病进展标准

注：至少需要2次连续评估以确定分类如果进行了影像学检查，必须没有任何影像学疾病进展或新生病变（影像学检查非必须）复发指标符合下列条件之一（1）免疫固定或者常规电泳检查血，尿M

蛋白再次出现，至少重复检查一次以确定诊断，但需排除寡克隆免疫重建（2）骨髓穿刺和骨髓活检浆细胞比例＞5％（3）出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或残留骨病变扩大．（4）排除其他原因引起的高钙血症加重（纠正后血钙＞11.5mg／dl，或者

2.8mmol/L）疾病进展指标符合下列条件之一（1）血清M蛋白水平升高＞25％，升高的绝对值必须达到5g／L以上，至少重复检查一次以确定诊断（2）24小时尿轻链增长＞25％，增长的绝对值必须≥200mg/24h,至少重复检查一次以确定诊断（3）骨髓穿刺和骨髓活检浆细胞比例增长＞25％，增长的绝对值至少达到10％（4）现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大（5）出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或残留骨病变扩大（6）排除其他原因引起的高钙血症加重（纠正后血钙＞11.5mg／dl，或者2.8mmol/L）ISS国际分期系统与OS亚洲欧洲北美I

期 5年II

期 3-4

年III

期 2年亚洲首次化疗后(月)首次化疗后(月)首次化疗后(月)不同分期标准的比较OriginalDurie/SalmonmyelomastagingsystemDurie/SalmonplusInternationalstagingsystem(ISS)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)Mediansurvival(months)STAGEⅠA6972Ⅰ62B2220STAGEⅡA5861Ⅱ44B3428STAGEⅢA4540Ⅲ29B2419八、临床治疗效果2009-2-18天使工程血液系统肿瘤专科学习班治疗现状复发疗效短暂生存期1-3年诊断生存期3-5年生存期<12个月不治疗复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性生存6-9个月

一线：VADMP

移植5年死亡率:75%;10年死亡率:95-98%二线：难治:

支持或姑息治疗

试验性治疗.缓解率50-75%全部会复发临床需要有效的治疗方法复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳01020304050607080901000123456+预期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD1.4(log-rank

2P>.1;NS)

–Allocatedcct(%±SD)–AllocatedMP(%±SD)MyelomaTrialists'CollaborativeGroup.JClin

Oncol.1998;16;12:38326

年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527项随机试验;6633名患者常规化疗OS：联合化疗（cct）vsMP方案一线治疗的缓解率

(N=200)

Attal,etal.,NEJM1996

疗效

高剂量化疗联合骨髓移植(%有缓解)常规治疗

(%有缓解)完全缓解(CR)22%5%VeryGoodPR(VGPR) 16%9%部分缓解(PR) 43%43%轻度缓解(MR) 7%18%疾病进展(PD) 12%25%A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.多发性骨髓瘤的一线治疗:新型药物＋联合方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞采集参考文献Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005Attaletal.Hematol

Oncol

ClinNorthAm1997;1:133–146IFM90：缓解质量以及常规化疗或ASCT达到CR是最重要的存活率预后因素（p<0.001）。在较年轻患者疾病控制中，达到CR应成为主要的目的。自确诊后的5年存活率72%CR或VGPR39%PR0%<PR随机分组后的月数存活率CR或VGPR无PR适合移植患者复发难治性多发性骨髓瘤临床治疗中的难题或迟或早都会出现生存期短，预后差6-9个月难治性疾病是主要的预后因素移植作为姑息治疗的二期试验(n=76)(Leeetal.,BMT2002)难治人群的中位生存时间:4个月需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题新药研发带来新的希望万珂TM（VELCADE™）：蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药沙立度胺及其类似物Trisenox(三氧化砷)双膦酸盐类Genasense(bcl-2antisense)Farnesyl

转移酶抑制剂使用MPV时显示的前所未有的CR率EBMT30%，M-蛋白（IF-阴性）35%使用MPV短时间即达到CR中位时间为4.2个月使用MPV具有持续的CR使用MPV的CR中位缓解持续时间为24个月，MP为12.8个月硼替佐米一线治疗多发性骨髓瘤(VISTA)ThankYou！PPT制作思路及技巧74调研后，发现大家在PPT制作过程中的主要问题有如下几类：逻辑结构问题制作技巧问题辅助呈现问题75学习目标：PPT内容：逻辑性强，清晰度高PPT版面：主题鲜明，整洁美观PPT动画：理解功能，方便呈现76PPT内容如何更有逻辑性？PPT内容逻辑化原理PPT内容逻辑化基本格式77PPT的逻辑性PPT应用场景产品展示内部培训工作汇报销售提案78PPT的逻辑性讨论：请同事为我们做个公司介绍，听听看你都记住了什么？小要求：1、在台下的领导都是第一次听汇源吉迅的公司介绍；2、听完后，每人请写下你记住的关键词和对公司的印象。79PPT的逻辑性PPT：如何确定主题方向和逻辑结构呢？80PPT的逻辑性目标分解目标如何达到的方法首先，从目的出发其次，分角度去拆解最后，从各角度去思考81PPT的逻辑性PPT制作的课件目标：教会学员PPT制作的方法调研中发现学员需要解决的问题挺多：1、逻辑问题；2、版面问题；3、技巧问题；4、呈现问题‘5、初学者，什么都需要；……根据大多数学员的问题，３小时的课程时间：1、逻辑问题2、版面设计3、部分技巧相应的方法：1、查找合适的案例2、学会相应的方法3、设计讲的思路和顺序122382PPT的逻辑性工作汇报目标：14年营销部门的工作汇报12分解目标业务情况客户维护情况内部管理情况3如何达到的方法汇总相关业务数据汇总14年的相关客户信息并分类汇总14年的内部人员配置及管理情况83PPT的逻辑性金字塔原理在PPT制作中的应用主论点分论点A分论点B分论点C子论点1子论点2子论点3子论点4子论点5子论点6规则一：主论点对分论点进行概括规则二：同一组的分论点按逻辑顺序组织规则三：同一组的论点必须属于同一范畴84PPT的逻辑性金字塔逻辑结构的有力工具——提炼关键词时间工具地点工具三角工具85PPT的逻辑性时间工具举例14年业务节节高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排紧凑饱和上午、中午、下午高层研讨会议圆满成功会议前、会议中、会议后主题+时间工具关键词试试看！86PPT的逻辑性地点工具14年业务节节高升南区、北区、东区今天的工作安排紧凑饱和办公室、餐厅、会议室高层研讨会议圆满成功接待处、会议室、餐厅主题+地点工具关键词试试看！87举例PPT的逻辑性三角工具14年业务节节高升新产品、老产品、创新产品今天的工作安排紧凑饱和年度总结、会议记录、明年计划高层研讨会议圆满成功时间、人员、流程主题+三角工具关键词试试看！88举例PPT的逻辑性PPT内容完整的基本格式总分总89PPT的逻辑性小练习每组以绩效体系培训为例，在大白纸上按标准格式写出大纲90PPT的逻辑性PPT内容版面如何更美观？关键页的设计如何排版91PPT的美观性关键页设计封面目录页过渡页正文页封底92PPT的美观性关键页设计封面1主标题2副标题3LOGO/公司名称4作者姓名/ID人力资源部王丫丫93PPT的美观性封面设计要素一般是：图片/图形/图标+文字/艺术字；设计要求简约、大方，突出主标题，弱化副标题和作者ID，高端水平还要求有设计感或艺术感；图片内容要尽可能和主题相关，或者接近，避免毫无关联的引用；封面图片的颜色也尽量和PPT整体风格的颜色保持一致；封面是一个独立的页面，可在母版中设计（如母版有统一的风格页面，可在其对应的母版页覆盖一个背景框）。94关键页设计封面PPT的美观性①简单图文型②多图型设计③设计感风范④PNG图片型123495关键页设计封面PPT的美观性96关键页设计封面PPT的美观性人力资源部1致谢2作者信息97关键页设计封底PPT的美观性封底的设计要和封面保持不同，避免给人偷懒的感觉；封底的设计在颜色、字体、布局等方面要和封面保持一致；封底的图片（非指作者照片）同样需要和PPT主题保持一致，或选择表达致谢的图片；如果觉得设计封底太麻烦，可以为自己精心设计一个通用的封底。98关键页设计封底PPT的美观性4①左右图文型②简单设计型③win8风格型④艺术设计型12399关键页设计封底PPT的美观性3页码2页面标识1目录100关键页设计目录页PPT的美观性传统型目录图文型目录图表型目录创意型目录101关键页设计目录页PPT的美观性传统型目录：局部设计出新意，画面不足配上图。102关键页设计目录页PPT的美观性图文型目录：一图一文绝妙配，各种组合显创意。103关键页设计目录页PPT的美观性图表型目录：严谨图表灵活用，信手拈来有创意。104关键页设计目录页PPT的美观性创意型目录：灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。105关键页设计目录页PPT的美观性目录页标识设计的方法是：灵活利用PPT整体风格特征，将页面标识恰如其分地融入目录页当中。方法一：页面标识放在大色块中。106关键页设计目录页PPT的美观性方法二：以边角点缀的形式呈现页面标识。107关键页设计目录页PPT的美观性方法三：页面标识借助其他页面要素融入版面。108关键页设计目录页PPT的美观性PPT页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在母版中设计页码，设计的方法是：将找一个有页码的PPT，将其母版中页码所对应的“<#>”符号拷贝到自己PPT需要放页码的母版中对应位置就可以了。109关键页设计目录页PPT的美观性1102章节名称1页面标识3章节内容4页码关键页设计

过渡页PPT的美观性111一个PPT中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过渡页,，则内容之间缺少衔接，容易显得突兀，不利于观众接受。而恰当的过渡页则可以起到承上启下的作用。不仅仅是PPT，一般的书籍、杂志都会有过渡页，或者前者正是借鉴于后者。过渡页的页面标识和页码一般和目录页保持完全的统一；过渡页的设计在颜色、字体、布局等方面要和目录页保持一致（布局可以稍有变化）；与PPT布局相同的过渡页，可以通过颜色对比的方式，展示当前课题进度；独立设计的过渡页，最好能够展示该章节的内容提纲。关键页设计

过渡页PPT的美观性112123①独特设计的过渡页，展示课程纲要；②图文型目录对应的、颜色对比方式的过渡页；③普通目录通过加背景色框的方式形成过渡效果。关键页设计

过渡页PPT的美观性1131一级标题2二级标题4LOGO3页码关键页设计

标题栏PPT的美观性114标题栏顾名思义是展示PPT标题的地方。每一个内容页，都有明确的一级标题、二级标题甚至三级标题，仿佛就似网站的导航条一般，这样，可以让PPT的受