缺血再灌注损伤09-2

第十章缺血-再灌注(guànzhù)损伤

Ischemia-reperfusioninjury1.缺血-再灌注损伤、自由基、心肌顿抑等概念(gàiniàn)2.缺血-再灌注损伤的发生机制3.心肌缺血-再灌注损伤的变化学习(xuéxí)要点：第一页，共四十二页。整理课件在缺血基础(jīchǔ)上恢复血流后，组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称之。缺血-再灌注(guànzhù)缺血-再灌注损伤(sǔnshāng)概念（Ischemia-reperfusioninjury）第二页，共四十二页。整理课件用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养(péiyǎng)细胞一定时间后，再恢复正常氧的供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。氧反常(fǎncháng)概念(oxygenparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第三页，共四十二页。整理课件用无钙溶液灌流后再用含钙溶液灌流组织器官,可造成(zàochénɡ)细胞和器官代谢、功能以及结构破坏加重的现象。钙反常(fǎncháng)概念(calciumparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第四页，共四十二页。整理课件缺血后再灌注时迅速纠正缺血组织(zǔzhī)的酸中毒,反而加重细胞损伤，称之。pH反常(fǎncháng)概念(pHparadox)缺血-再灌注(guànzhù)第五页，共四十二页。整理课件(CausesandconditionofIschemia-reperfusioninjury

)第一节缺血－再灌注损伤的原因(yuányīn)及条件

第六页，共四十二页。整理课件一、原因1.组织器官缺血后恢复血液供应2.血管(xuèguǎn)再通术3.心脏外科体外循环术4.心脏骤停后心、肺、脑复苏5.其他（再植、移植术）缺血-再灌注(guànzhù)第七页，共四十二页。整理课件

二、条件

1.缺血时间的长短（40-60min后再灌注）2.不易形成侧支循环的组织3.需氧程度高的组织4.再灌注条件：压力、温度、pH值以及(yǐjí)电解质的浓度（钠钙浓度高易诱发）等。

缺血-再灌注(guànzhù)第八页，共四十二页。整理课件(MechanismofIschemia-reperfusioninjury

)第二节缺血－再灌注损伤的发生(fāshēng)机制

第九页，共四十二页。整理课件一、自由基(freeradical)的作用(zuòyòng)(一)概念

外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子(yuánzǐ)、原子(yuánzǐ)团和分子的总称。

缺血-再灌注(guànzhù)第十页，共四十二页。整理课件(二)分类(fēnlèi)

1.氧自由基

由氧诱发的自由基称为氧自由基。

O2-，OH·

活性氧：

指由氧形成并在分子组成上含有氧的一类化学性质非常活泼的物质总称(zǒnɡchēnɡ)，包括氧自由基和非自由基的含氧产物，如：H2O2、1O2。.缺血-再灌注(guànzhù)第十一页，共四十二页。整理课件

2.脂性自由基

氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间(zhōngjiān)代谢产物。L-，LO-，LOO-

3.其它(qítā)：Cl.、CH3.、NO.缺血-再灌注(guànzhù)第十二页，共四十二页。整理课件

（三）自由基特性(tèxìng)1.体内存在时间短（均寿：1ms）；2.化学性质极其活泼，氧化作用强；（易与其他物质反应形成新的自由基）；(四)自由基代谢(dàixiè)：P142缺血-再灌注(guànzhù)第十三页，共四十二页。整理课件（五）缺血-再灌注时活性氧生成(shēnɡchénɡ)↑机制

1.黄嘌呤氧化酶形成(xíngchéng)↑

ATP合成↓→钙泵失灵→细胞内Ca2+↑→Ca2+依赖蛋白酶↑

缺↓↓ADPXD－－－→XO

血↓∣∣AMP→腺嘌呤核苷→次黄嘌呤核苷→次黄嘌呤∣∣

再O2→↓←－－－∣

灌黄嘌呤+O2-+H2O2∣

注O2→↓←－－－－尿酸+O2-+H2O2

..第十四页，共四十二页。整理课件再灌注(guànzhù)→摄氧↑→经NADPH氧化酶和NADH氧化酶↓

O2-↑.缺血-再灌注(guànzhù)2.中性粒细胞聚集及激活

－呼吸(hūxī)爆发(respiratoryburst)或氧爆发(oxygenburst)缺血→补体、内皮细胞激活→C3a、LT↑→吸引并激活中性粒细胞；第十五页，共四十二页。整理课件

3.线粒体功能受损缺血缺氧→ATP↓→Ca2+进入线粒体↑使其功能受损：

(1)细胞色素氧化酶系统功能失调(shītiáo)使氧经单电子还原形成O2-↑。(2)MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活性↓,对自由基的清除能力降低。

..缺血-再灌注(guànzhù)第十六页，共四十二页。整理课件

4.儿茶酚胺↑自氧化增强(zēngqiáng)缺血缺氧→儿茶酚胺↑→自氧化→O2-↑

.缺血-再灌注(guànzhù)第十七页，共四十二页。整理课件（4）激活磷脂酶→自由基、炎症(yánzhèng)介质等生成↑

(六)自由基引起损伤(sǔnshāng)的机制（1）破坏(pòhuài)膜结构：1膜脂质过氧化↑（2）抑制膜蛋白功能：

（3）线粒体受损，ATP生成

↓

流动性↓通透性↑离子泵失灵信号转导障碍缺血-再灌注第十八页，共四十二页。整理课件诱导(yòudǎo)炎症介质产生:脂质过氧化,细胞内Ca2+超载↓磷脂酶激活↓花生四烯酸生成↑

↓

脂加氧酶,环加氧酶↓PG,TXA2,LTs↑

自由基激活(jīhuó)转录因子炎性因子(yīnzǐ)↑H2O2OH·第十九页，共四十二页。整理课件2.抑制(yìzhì)蛋白质功能3.破坏(pòhuài)核酸及染色体

蛋白质肽链断裂酶巯基氧化(yǎnghuà)丙二醛交联作用蛋白质变性、功能丧失以及酶活性↓OH.缺血-再灌注第二十页，共四十二页。整理课件二、钙超载(calciumoverload)

(一)钙超载机制(jīzhì)Na+/Ca2+交换(jiāohuàn)异常（1）细胞(xìbāo)内高Na+对Na+/Ca2+直接激活缺血：细胞内ATP↓→钠泵活性↓→细胞内Na+↑再灌注：细胞内高Na+激活钠泵与Na+/Ca2+交换→Na+向细胞外转运↑→大量Ca2+进入细胞缺血-再灌注概念P145第二十一页，共四十二页。整理课件缺血

无氧代谢(dàixiè)↑→H+↑→组织间液和细胞内pH↓（2）细胞内高H+对Na+/Ca2+的 间接(jiànjiē)激活再灌注组织间液H+浓度迅速(xùnsù)↓→跨膜H+浓度梯度↑→Na+／H+交换↑→细胞外Na+内流↑→Na+/Ca2+交换↑→Ca2+内流↑缺血-再灌注第二十二页，共四十二页。整理课件（3）PKC活化(huóhuà)对Na+/Ca2+的间接激活

缺血-再灌注↓

①儿茶酚胺+α1受体

↓G蛋白－PLC激活↓IP3+DG→PKC↑

肌浆网Ca2+释放(shìfàng)↑Na+／H+交换↑↓Na+/Ca2+交换↑

细胞内Ca2+↑

②

β受体↓

cAMP↑↓L型钙通道开放(kāifàng)↓钙内流↑第二十三页，共四十二页。整理课件2.生物膜损伤(sǔnshāng)（1）细胞膜损伤①缺血→细胞外板与糖被表面分离(fēnlí)②

胞内Ca2+↑→经磷脂酶使膜磷脂降解③自由基致胞膜脂质过氧化↑胞膜通透性↑缺血-再灌注(guànzhù)第二十四页，共四十二页。整理课件自由基→线粒体损伤→ATP↓→钙泵功能↓

＊质膜钙泵功能↓→细胞内钙排出(páichū)↓

＊肌浆网膜钙泵功能↓→肌浆网钙摄取↓↓

细胞内Ca2+↑（2）线粒体及肌浆网膜损伤(sǔnshāng)缺血-再灌注(guànzhù)第二十五页，共四十二页。整理课件1.促进(cùjìn)氧自由基生成(1)XD→XO→O2-

(2)磷脂酶A2：AA↑→脂加氧酶,环加氧酶→H2O2,OH·.

(二)钙超载引起再灌注损伤(sǔnshāng)的机制缺血-再灌注(guànzhù)第二十六页，共四十二页。整理课件2.加重酸中毒激活某些ATP酶，高能(gāonéng)磷酸盐水解，释H+↑3.破坏(pòhuài)生物膜激活钙依赖性降解酶（磷脂酶）↓生物膜受损↓花生四烯酸↑→自由基、细胞因子↑↓细胞(xìbāo)功能紊乱缺血-再灌注第二十七页，共四十二页。整理课件4.线粒体功能障碍

细胞内钙↑↙↘摄钙消耗ATP磷酸钙沉积∣↓∣干扰(gānrǎo)线粒体的氧化磷酸化

↘↙ATP消耗↑生成↓缺血-再灌注(guànzhù)第二十八页，共四十二页。整理课件5.激活其他(qítā)酶

蛋白水解酶、核酸内切酶↓↓

细胞骨架破坏、核酸分解

↓

染色体损伤6.引起心律失常(xīnlǜshīchánɡ)

Na+/Ca2+交换→形成延迟后除极→心律失常缺血-再灌注(guànzhù)第二十九页，共四十二页。整理课件

三、白细胞的作用(zuòyòng)

(一)缺血-再灌注(guànzhù)时白细胞↑的机制1.黏附因子生成↑缺血-再灌注(guànzhù)时中性粒细胞、血管内皮细胞表达黏附分子↑2.趋化因子生成↑①膜磷脂降解释放趋化因子②白细胞、血管内皮细胞激活后释放趋化因子缺血-再灌注第三十页，共四十二页。整理课件(二)白细胞介导再灌注(guànzhù)损伤

1.微血管损伤（1）微血管内血液流变学改变(gǎibiàn)（2）微血管口径改变（3）微血管通透性增高

2.组织细胞损伤释放(shìfàng)自由基蛋白酶溶酶体酶缺血-再灌注第三十一页，共四十二页。整理课件(Ischemia-reperfusioninjury

on

effectoforganism)第三节缺血－再灌注(guànzhù)损伤时机体机能、代谢变化

第三十二页，共四十二页。整理课件

（一）心功能变化(biànhuà)1.心肌舒缩功能↓

一、心脏缺血-再灌注损伤(sǔnshāng)的变化缺血-再灌注(guànzhù)静止张力↑→心耗氧↑发展张力↓→心缩力↓(1)心肌顿抑概念：P149(2)心肌顿抑机制：自由基爆发性↑和钙超载

P150：图10-5第三十三页，共四十二页。整理课件

2.再灌注性心律失常发生机制：（1）心肌间动作电位时程的不均一性（2）钙内流↑动作电位延迟后除极形成（3）自由基↑、ATP↓造成静息膜电位震 荡，电生理(shēnglǐ)异常；（4）再灌注使心肌室颤阈↓（5）一氧化氮水平下降缺血-再灌注(guànzhù)第三十四页，共四十二页。整理课件（二）心肌(xīnjī)能量代谢变化当缺血时间(shíjiān)较长：

氧化磷酸化功能障碍→ATP↓↓缺血-再灌注(guànzhù)①自由基与钙超载损伤线粒体②再灌注冲洗了ATP合成底物第三十五页，共四十二页。整理课件(三)心肌超微结构的变化基底膜缺失(quēshī),质膜破坏,肌原纤维出现收缩带、肌丝断裂、溶解,线粒体肿胀、脊断裂、溶解、空泡形成、基质内磷酸盐沉积形成的致密物增多。缺血-再灌注(guànzhù)第三十六页，共四十二页。整理课件

第四节缺血-再灌注损伤防治的病理(bìnglǐ)生理基础

1.消除缺血原因、尽早恢复血流2.控制再灌注条件

低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙3.改善(gǎishàn)缺血组织代谢缺血-再灌注(guànzhù)第三十七页，共四