翁建平-MODY识别与诊疗

MODY识别(shíbié)及其诊疗翁建平内分泌与代谢病学科中山大学附属第三医院中山大学糖尿病研究所广东省糖尿病防治重点(zhòngdiǎn)实验室广东省糖尿病防治研究中心2014年9月12日新疆(xīnjiānɡ)第一页，共五十六页。整理课件1型糖尿病2型糖尿病超过(chāoguò)90%属于2型糖尿病糖尿病的分型特殊(tèshū)类型糖尿病妊娠(rènshēn)糖尿病第二页，共五十六页。整理课件单基因(jīyīn)糖尿病特点由单一基因缺陷(quēxiàn)所引起，是病因最明确的糖尿病病种繁多、涉及的组织器官多发病率低致残和致死率高临床诊疗困难、复杂，确诊率低第三页，共五十六页。整理课件丰富了胰岛β细胞功能缺陷(quēxiàn)及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷(bāntínɡ)科学成就奖73rdScientificSessions(2013)Dr.GraemeBellInsulinisnotacurefordiabetes,itisatreatment.Genetics,also,isnotacurefordiabetes,butcanleadtobettertreatment.单基因(jīyīn)糖尿病研究的意义第四页，共五十六页。整理课件第五页，共五十六页。整理课件单基因(jīyīn)糖尿病细胞功能遗传缺陷青少年发病的成年型糖尿病（MODY）新生儿糖尿病线粒体糖尿病胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型(lèixíng)糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）第六页，共五十六页。整理课件青少年发病(fābìng)的成年型糖尿病

（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）历史1928年有明显遗传倾向年轻起病的家族性糖尿病1974年提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病1975年开始引用MODY术语1991年染色体20q21存在MODY致病基因1992年MODY2突变(tūbiàn)基因位于染色体7p1996年确定MODY3致病基因HNF1A

确定MODY1致病基因HNF4A发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点(tèdiǎn)一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病第七页，共五十六页。整理课件目前公认的6个MODY的责任(zérèn)基因

MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4αGCKHNF-1αIPF-1HNF-1βNeuroD1MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育(fāyù)和功能维持相关转录因子胰岛素分泌(fēnmì)的代谢信号分子共同病理生理特点：胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷第八页，共五十六页。整理课件MODY的临床(línchuánɡ)特点常染色体显性遗传发病早非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖(féipàng)体型具备前三项即可明确MODY的临床(línchuánɡ)诊断第九页，共五十六页。整理课件常染色体显性遗传(yíchuán)模式主要(zhǔyào)的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代表(dàibiǎo)致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者第十页，共五十六页。整理课件典型(diǎnxíng)常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现(xiǎnxiàn)双亲无病时，子女一般不患病第十一页，共五十六页。整理课件致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏(gānzàng)、胰腺MODY1第十二页，共五十六页。整理课件HNF-4α靶基因(jīyīn)和生理作用调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2]调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]参与胚胎发育[4]对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控(diàokònɡ)作用[5]GeneDev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015GeneDev,21994,8:2466-2477Diabetes1997,46:1652-1657第十三页，共五十六页。整理课件HNF-4α基因突变(jīyīntūbiàn)种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465DNA结合(jiéhé)障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合转录活性降低突变(tūbiàn)的分子机制：第十四页，共五十六页。整理课件MODY1临床(línchuánɡ)表型和治疗起病年龄(niánlíng)：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗

Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483第十五页，共五十六页。整理课件致病基因：葡萄糖激酶(jīméi)基因（GCK）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺MODY2第十六页，共五十六页。整理课件GCK生理(shēnglǐ)作用葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛β细胞内葡萄糖浓度(nóngdù)感受器促进肝糖生成GlyonALetal.Diabetes2003;52:2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;3:367-370.第十七页，共五十六页。整理课件GCK基因突变(jīyīntūbiàn)种类OsbakKK,etal.HumMut2009;30:1512-1526.第十八页，共五十六页。整理课件MODY2的病理(bìnglǐ)生理机制酶动力学失活[1]

与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降(xiàjiàng)葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降[2]蛋白热稳定性下降[2,3]1.DavisEA,etal.Diabetologia1999;42:1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;55:1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;322:57-63.第十九页，共五十六页。整理课件MODY2临床(línchuánɡ)表型与治疗起病：非常隐匿临床(línchuánɡ)特点空腹血糖值升高是MODY2的固有特征无胰岛素抵抗表现

糖尿病并发症：很少发生GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483第二十页，共五十六页。2023/7/420整理课件致病基因：肝细胞核因子(yīnzǐ)1α（HNF-1α）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛MODY3第二十一页，共五十六页。整理课件HNF-1α基因靶基因和生理(shēnglǐ)作用肝脏：调节脂蛋白生物合成[1]胰岛β细胞(xìbāo)：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因[2]肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3]胚胎发育[4]1.MolCellBiol.1992,12(3):1134-48.2.EnglJMed,2001,345:971-9803.EMBORep,2000,1:359-3654.EMBOJ,1993,12:4229-4242第二十二页，共五十六页。整理课件HNF-1α基因突变(jīyīntūbiàn)种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.第二十三页，共五十六页。整理课件蛋白稳定性下降[1]DNA识别和结合缺陷[2]转录活性降低[3]影响(yǐngxiǎng)HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成[2]丢失HNF-4α结合位点[4]MODY3的病理(bìnglǐ)生理机制Diabetes,2004,53:500-504Diabetes,1997,46:1504-1508HumMutat,2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651第二十四页，共五十六页。整理课件MODY3临床(línchuánɡ)表型和治疗起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与β细胞功能：与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重[1]β细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标(zhǐbiāo)[2]糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：对磺脲类药物具有超敏感性[3-4]低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物[5]Diabetes,1998,47:1459-1463DiabetMed,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608DiabetesCare,1999,22:867-868Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,484第二十五页，共五十六页。整理课件MODY3与1型糖尿病的鉴别(jiànbié)鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏(quēfá)典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低（通常<0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日本5.5%临床诊断(zhěnduàn)为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%第二十六页，共五十六页。整理课件致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1外显子：2个基因表达：胚胎(pēitāi)期：胰腺、脑、十二指肠

成年期：胰岛β细胞和δ细胞MODY4第二十七页，共五十六页。整理课件IPF-1基因靶基因和生理(shēnglǐ)作用促进胰腺发育和胰岛β细胞(xìbāo)成熟[1]调控葡萄糖刺激的INS基因转录[2,3]促进GLUT2[4]、GCK[5]等基因转录EMBOJ,1993,12：4251-4259PNAS，1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062MolEndocrinol,1996,10:1327-1334Diabetes,1996,45:1478-1488第二十八页，共五十六页。整理课件MODY4IPF-1基因突变(jīyīntūbiàn)种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivationdomain(1-38)Homeodomain(146-206)转录激活能力降低突变蛋白

显性负效应核着位信号缺失，IPF-1无法(wúfǎ)入核蛋白降解增加，转录激能力下降突变分子(fēnzǐ)机制：Metabolism,2005,54:983-988JCI,1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406第二十九页，共五十六页。整理课件MODY4的临床(línchuánɡ)表型和治疗起病年龄：13~67岁，平均35岁胰岛素分泌[1]：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现[2]（P33T突变）：低出生体重流产及新生儿夭折(yāozhé)治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素1.ClocquetARetal.Diabetes,2000,49:1856-18642.GragnoliCetal.Metabolism.2005,54:983-988第三十页，共五十六页。整理课件致病基因：肝细胞核因子1β（HNF-1β）染色体位置：17q12.3外显子：9个基因表达(biǎodá)：肝脏、肾脏MODY5第三十一页，共五十六页。整理课件HNF-1β基因(jīyīn)靶基因(jīyīn)和生理作用与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统(xìtǒng)、生殖系统(xìtǒng)参与葡萄糖调节靶基因：HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等第三十二页，共五十六页。整理课件HNF-1β基因突变(jīyīntūbiàn)种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.影响HNF-1β正常二聚体形成(xíngchéng)DNA结合缺陷显性负效应突变(tūbiàn)的分子机制：第三十三页，共五十六页。整理课件糖尿病表现起病(qǐbìnɡ)年龄一般<25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗[1]:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常[1]:高甘油三酯、低HDL-C并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变[2]肾脏表现[3]:所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现[4-8]治疗多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效

MODY5的临床(línchuánɡ)表型和治疗1.DiabetesCare,2004,27:1102-11072.Joslin糖尿病学（第十四版）3.Diabetologia,2001,44:387-3884.JPediatr,2007,150:313-3145.HumMolGenet,2004,13:3139-31496.DaibetesCare,2007,30:1613-16147.AnnInternMed,2004,140:510-5178.NatGenet,1997,17:384-385第三十四页，共五十六页。整理课件致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）染色体位置：2q32外显子：2个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因突变的分子机制(jīzhì)：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）[1,2]临床表型特征尚不明确MODY6NatGenet,1999,23:323-328GeneDev,1997,11:2323-2334第三十五页，共五十六页。整理课件MODY不同(bùtónɡ)亚型间的比较KahnCRet.Al.Joslin糖尿病学（第14版）478-479。严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学(zhōnɡshāndàxué)学报，2009,30(4):437-441。NgMCet.al.Familialearly-onsettype2diabetesinChinesepatients:obesityandgeneticshavemoresignificantrolesthansutoimmunity.DiabetesCare,20014,24(4):663-671.第三十六页，共五十六页。整理课件MODY与2型糖尿病的临床表现的差别(chābié)临床表现MODY2型糖尿病糖尿病中相对频率1~5%90%遗传方式

单基因，常染色体显性遗传多基因，基因与环境共同作用起病年龄儿童或青少年，多在25岁以前成人，多在40岁以上家族发病多代垂直遗传非多代垂直遗传外显率80~95%不定，10~40%体型非肥胖常有肥胖代谢综合征表现少见多见病理生理胰岛素分泌缺陷胰岛素缺陷与胰岛素抵抗NEngJMed,2001,345:971-980第三十七页，共五十六页。整理课件病例(bìnglì)主诉：发现血糖升高(shēnɡɡāo)6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7.0mmol/l，控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2mmol/l）75gOGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6mmol/l）诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5cm）葛某，女，30岁，已婚第三十八页，共五十六页。整理课件产后OGTT（产后10周）:FPG7.1mmol/l;2hPG：9.5mmol/l现单行饮食治疗，空腹血糖在6～7mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.1~7.0mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间,未发现糖尿病慢性(mànxìng)并发症哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.1~7.5mmol/l之间,餐后不详3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0mmol/l第三十九页，共五十六页。整理课件体检(tǐjiǎn)及其它检查BP126/70mmHg、Wt52kg、Ht165cm、BMI19.10kg/m2

一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检(tǐjiǎn)无异常实验室检查肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常空腹血清胰岛素：6.24μIU/ml（正常值：4.0--25μIU/ml）ICA、GAD、IA-2抗体阴性超声：肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常第四十页，共五十六页。整理课件Ⅳ-4NNFPG4.7Ⅳ-3NMFPG6.5Ⅳ-2NMFPG6.2Ⅳ-1NNFPG4.2Ⅲ-8NNFPG4.3Ⅲ-9NNFPG4.3Ⅲ-7NNFPG4.9Ⅲ-3NAⅢ-4NMFPG6.3Ⅲ-5NMFPG7.1Ⅲ-6NNFPG5.2Ⅲ-2NNFPG5.0Ⅲ-1NAⅡ-5NNFPG4.5Ⅱ-6NNFPG4.8Ⅱ-4NNFPG5.2Ⅱ-3NMFPG8.1Ⅱ-2NAⅡ-1NNFPG4.6Ⅰ-2NAⅠ-1NAProband:女性；:男性；黑色阴影:糖尿病；灰色(huīsè)阴影:空腹高血糖常染色体显性遗传(yíchuán)模式家系图第四十一页，共五十六页。整理课件常染色体显性遗传：家族发病，累及(lěijí)3代早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均

不需要胰岛素治疗MODY临床(línchuánɡ)诊断临床(línchuánɡ)诊断（1）第四十二页，共五十六页。整理课件不需药物治疗：所有患者均通过控制(kòngzhì)饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症出现时间早（IV-3：3岁发现空腹高血糖）空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.1~7.0mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症MODY2临床(línchuánɡ)诊断临床(línchuánɡ)诊断（2）MODY分型？第四十三页，共五十六页。整理课件基因(jīyīn)诊断(MODY2)339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys临床(línchuánɡ)诊断基因(jīyīn)诊断基因突变的功能学研究治疗和遗传咨询突变型野生型酶动力学↓酶热稳定性↓葡萄糖拐点水平升高(GKE339K突变)HumanGenetics,2010第四十四页，共五十六页。整理课件治疗和遗传(yíchuán)咨询治疗：饮食、运动预后：良好GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿(tāiér)生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型基因型胎儿(tāiér)母亲基因型突变正常正常突变巨大儿正常体重儿正常体重儿低体重儿NatGenet1998;19:268-270.Diabetologia2000;43:1060-1063.Diabetologia2007;50:620-624.不需严格控制血糖需严格控制血糖第四十五页，共五十六页。整理课件MODY家系分子(fēnzǐ)遗传学筛查策略MODY临床(línchuánɡ)诊断MODY1-6致病基因突变(jīyīntūbiàn)筛查未检出突变对家族和临床病史重新评估候选基因筛查策略MODYx连锁分析检出突变未检出突变检出突变MODY分型对家族成员作遗传分析突变基因携带者治疗或随访确定新致病基因第四十六页，共五十六页。整理课件MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX报道(bàodào)地0%0%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%0%4%5%………91.0%3.5%…8%0%1.8%0%86%0%63%21%0%0%…16%5%12.5%65%………17.5%…46.6%53.4%………0%MODYX：突变基因尚不明确的MODY欧美人群：约占MODY的15-20%亚洲(yàzhōu)人群：占80%以上上海[1-6]香港[7]日本(rìběn)[8]法国[9]英国[10]加拿大