糖尿病治疗进展

关于糖尿病治疗进展第1页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

糖尿病分类

临床分型

特点1型DM2型DM妊娠糖尿病B-细胞被破坏——胰岛素绝对缺乏自身免疫特发性发病快——酮症、酸中毒起病发病慢——缓慢进展胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷妊娠期间出现或第一次被诊断的糖尿病和IGT第2页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三其他类型糖尿病继发于：胰腺疾病内分泌疾病药物和化学制剂相关疾病胰岛素受体异常遗传性综合症其他例如：胰腺切除术，血色素沉着，胰腺囊性纤维化，慢性胰腺炎肢端肥大症，胰高血糖素瘤某些抗高血压药，噻嗪类利尿剂，糖皮质激素，含雌激素药物，神经激动剂，儿茶酚胺，戊烷脒例如：黑棘皮病高脂血症，肌营养不良，亨廷顿舞蹈病营养不良第3页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三糖尿病分类妊娠DM在妊娠期间出现或第一次被诊断的DM

和IGT第4页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

如何判定糖尿病的类型

西太区2型糖尿病治疗指南，1999年

1型糖尿病或2型糖尿病

Yes发病年龄<30岁发病急中到重的症状1型糖尿病明显的体重下降瘦

No酮尿或酮症酸中毒C-P(F、2h)2型糖尿病免疫学指标[GAD-Ab(+)、ICA(+)IA-2(+)]第5页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三糖尿病类型

不同种族糖尿病发病的异质性

美国黑人1型DM，可能存在不同的发病机制

黑人儿童中可能1型DM与2型DM并存

白人 黑人抗体（+）抗体（-）抗体（+）抗体（-）肥胖%2253988酮体%84257850(EASD2000,108,USA)

第6页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三糖尿病的异质性

纯1型DM 1型DM（一级亲属有2型DM）

n=39n=18 P胰岛素敏感性2.4±1.71.5±0.80.004（%/分）胰岛素剂量0.49±0.120.60±0.10.002（u/Kg/天）SBp(mmHg)109.4±12.4126.9±9.7<0.001DBp(mmHg)70.8±8.382.8±5.4<0.001EASD2000,(065,Turkey)第7页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三糖尿病的分类病因类型和阶段临床阶段正常血糖 高血糖

正常糖耐量糖耐量低减和/或糖尿病空腹血糖异常不需需胰岛素需要胰岛素病因类型胰岛素 控制血糖 生存

1型糖尿病自身免疫特发性2型糖尿病*胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型*妊娠糖尿病*

*在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活

WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）

第8页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三诊断标准（WHO1999年诊断标准）1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或2.清晨空腹血浆葡萄糖水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或3.OGTT试验中，2小时血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或第9页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病致病机理之一

胰岛素(效应)抵抗肌、脂组织摄取利用糖障碍肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等

第10页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

2型糖尿病的发病机制基因变异胰岛素受体(靶细胞)GLUT2,4(肝、脂肪、肌肉）IRSS等（受体后信号转导）胰岛素抵抗环境因素（高热量饮食、体力活动减少等）高血糖β细胞代偿性增高β细胞功能衰退糖尿病IGTNGT干预第11页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三

胰岛素抵抗与分泌缺陷

胰岛素敏感性

胰岛素分泌大血管病变

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低减

血糖代谢受损

正常糖代谢

2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）第12页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胰岛素信号转导

(Signaltransduction)胰岛素生物学效应通过信号转导而实现 可大致分为以下几个层次胰岛素受体(IR)胰岛素受体底物(IRS)含SH2区段蛋白质的连接级联反应生物学效应第13页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胰岛素的信号传递途径PI-3’-激酶途径（磷脂酰肌醇-3’-激酶）MAPK途径（丝裂原活化的蛋白激酶）GPI-PLC途径（糖基化-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶C）第14页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胰岛素受体底物(IRS)

InsulinReceptorSubstratesIRS-1的发现、分离、鉴定为胰岛素作用机制受体后过程的重大突破IRS-1被称为"

船坞蛋白"(Dockingprotein)其中有20～22个酪氨酸磷酸化位点这些位点可为细胞内含SH2区段蛋白质的结合部位IRS-1被胰岛素受体酪氨酸激酶激活后，有8个以上的酪氨酸被磷酸化，这些酪氨酸都处在下面的基序中：YMXM(Y酪氨酸，M甲硫氨酸，X任何氨基酸，)两个M的存在有利于Y被胰岛素受体磷酸化第15页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胞浆内含SH2区段的蛋白质SH2约含100个氨基酸，其序列与可引发肉瘤(sarcoma)的病毒癌基因的特定区段呈同源性(homology)，SH即为上述二词的缩写SH2以一特定的氨基酸序列与IRS-1上磷酸化酪氨酸相结合含SH2的蛋白与IRS-1相结合具有以下意义如其为酶，则被激活，例如PI-3K如SH2蛋白不是酶，则起一种适配蛋白(Adaptorprotein)的作用，与另一信号蛋白相互作用后可将信号传递下去第16页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR:

脂肪细胞分化

INS刺激葡萄糖转运

GLUT-4和PPAR表达PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第17页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胰岛素第一时相分泌的临床意义

（细胞膜上的胰岛素等待释放）维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高第18页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷

血浆胰岛素第19页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三餐后高血糖加速细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258细胞功能(%)诊断后年数UKPDS第20页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病的病理生理“β细胞的衰竭”胰岛素：葡萄糖比率正常2型糖尿病（空腹血糖mmol/L）胰岛素缺乏第21页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能126mg/dL患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.第22页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病合理药物治疗第23页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三口服降糖药物分类胰岛素促泌剂：SU及苯甲酸类衍生物（瑞格列奈）胰岛素分泌模式调节剂：那格列奈（唐力）增加葡萄糖利用、减少肝糖输出的药物：二甲双胍α－葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、伏格列波糖胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮口服胰岛素糖异生抑制剂胰高血糖素拮抗剂肾上腺素能受体阻滞剂醛糖还原酶抑制剂其他第24页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病合理治疗方法80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000第25页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三非药物措施不能控制开始口服单药治疗磺脲类或二甲双胍其他口服单药治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1c7%继续单药治疗不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1c>8%开始口服联合治疗联合药物治疗可控制继续联合药物治疗不足以控制考虑增加其他方法2型糖尿病治疗策略2型糖尿病的治疗流程推荐第26页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三治疗程序2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90％的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰围>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰围>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998第27页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三治疗程序肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制失败加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂失败失败加用或改用胰岛素合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物第28页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三治疗程序非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制失败加双胍类、格列酮类或α－糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物失败失败加用或改用胰岛素(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用格列酮类)对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗第29页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三2型糖尿病控制目标

良好一般不良

血浆葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.17.0>7.0

非空腹：4.4-8.0 10.0>10.0糖化血红蛋白％ <6.56.5-7.5>7.5 血压mmHg<130/80 >130/80->140/90 <140/90 体重指数Kg/m2

M<25M<27M27 F<24F<26F26总胆固醇mmol/L <4.5 4.56.0 HDL-cmmol/L>1.11.1-0.9<0.9 甘油三酯mmol/L<1.5<2.2 2.2 LDL-c计算 <2.50 2.5-4.0>4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内第30页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三血糖目标控制进一步改进个体化达标.老年人的特殊性HbA1c <6.5%, <7.5%联合用药的必要性多重危险因素控制的意义强调2型糖尿病是冠心病的等危征2型糖尿病治疗的进展第31页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三磺脲类药物那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第32页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三双胍类降糖药双胍类降糖药物的作用机制： 二甲双胍改善胰岛素抵抗和低血糖主要通过四个机制：减少肝脏葡萄糖输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖转换越来越多的研究还证实，二甲双胍能减少肝糖分解和糖酵解，减少肝脏胰岛素抵抗第33页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不兴奋In分泌

α－葡萄糖苷酶抑制剂第34页，讲稿共45页，2023年5月2日，星期三胰岛素分泌模式

8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

岛

素

分

泌

速

率(pmol/min)第