抗凝药和抗血小板药

抗凝药和抗血小板药药剂科-吴汀溪第一页，共六十七页。整理课件抗血小板药物(yàowù)第二页，共六十七页。整理课件抑制花生四烯酸代谢环氧酶抑制剂-ASA磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑，双嘧达莫ADP受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂替罗非班阿昔单抗依替巴肽抗血小板药物(yàowù)分类第三页，共六十七页。整理课件血小板激活(jīhuó)通道血小板凝血酶TXA2ADP纤维蛋白(xiānwéidànbái)结合位点血小板激活(jīhuó)纤维蛋白原第四页，共六十七页。整理课件前列腺素合成(héchéng)概述第五页，共六十七页。整理课件阿司匹林(āsīpǐlín)第六页，共六十七页。整理课件花生(huāshēnɡ)四烯酸ASA抑制(yìzhì)环氧酶第七页，共六十七页。整理课件血小板内：前列腺素G2

（PPG2）转化(zhuǎnhuà)为TXA2

内皮细胞内：前列腺素G2转化成前列环素（PGI2

）血小板内没有DNA，RNA，不能合成新的环氧酶，所以一旦ASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中7-10天是不可逆的。内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASA对内皮细胞的作用不是永久的。

TXA2PGI2相反(xiāngfǎn)第八页，共六十七页。整理课件ASA剂量(jìliàng)相关性小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对PGI2的合成无影响。大剂量(jìliàng)的阿司匹林能抑制血管壁内PGI2合成酶的活性降低而减少PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。第九页，共六十七页。整理课件阿司匹林(āsīpǐlín)的胃肠道反应轻微：胃肠不适重症：溃疡甚至出血(chūxiě)原因：对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）对前列腺素合成的抑制。第十页，共六十七页。整理课件前列腺素对胃肠粘膜(zhānmó)的保护增加粘膜血流供应刺激胃肠粘膜合成碳酸氢盐促进上皮细胞再生第十一页，共六十七页。整理课件关于阿司匹林的相关指南(zhǐnán)意见ESC：不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。ACCP：1.≥50岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASA（75-100mg/d），认为不论10年心血管疾病风险大小，ASA均可以降低总死亡率。2.中高心血管事件风险者，获益>大出血风险，对于(duìyú)获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASA。3.糖尿病患者使用ASA的获益与非糖尿病患者相似。第十二页，共六十七页。整理课件ADA，AHA，ACC1.满足以下条件者使用ASA进行一级预防：糖尿病，10年心血管事件风险>10%（男>50,女>60，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用ASA不增加出血风险（无PU或出血史，未使用其他增加出血风险的药物(yàowù)）。2.不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASA，获益和潜在出血风险相当。3.心血管事件风险中等：可以考虑使用ASA年轻，至少合并其他一个危险因素老年，无其他危险因素10心血管事件风险5-10%的糖尿病患者第十三页，共六十七页。整理课件阿司匹林服用(fúyònɡ)时间？第十四页，共六十七页。整理课件早晨(zǎochen)VS晚上早上(zǎoìshang)服药早上(zǎoìshang)6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上7-8点服药合适晚上服药人体血小板新生的时间是在晚上18-24小时，而肠溶阿司匹林在3-4小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上众说纷纭第十五页，共六十七页。整理课件新观点(guāndiǎn)？2013年AHA年会上Bonten报道了一项研究。结果：晚上(wǎnshang)服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。认为:晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应。目前相关指南中并未建议将血小板聚集力的测定用于指导临床用药。合理性？第十六页，共六十七页。整理课件餐前VS餐后？无论早或晚上服用(fúyònɡ)，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用(fúyònɡ)。肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。空腹(kōngfù)状态下胃内PH1-2十二指肠(shíèrzhǐcháng)内PH>7阿司匹林肠溶不崩解崩解第十七页，共六十七页。整理课件氯吡格雷第十八页，共六十七页。整理课件ADP受体拮抗剂ADP受体P２Y１２P２Y１P２X１G蛋白(dànbái)偶联受体配体门控离子通道第十九页，共六十七页。整理课件P2Y12受体抑制剂的发展(fāzhǎn)第一代：噻氯匹定（1991年上市(shàngshì)）第二代：噻吩(sāifēn)吡啶类氯吡格雷（1997年上市）普拉格雷（2009年上市）第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP替格瑞洛（2011年上市）第二十页，共六十七页。整理课件氯吡格雷-药代动力学特性(tèxìng)前体药物，自身无活性85%在肠道被酶水解灭活15%在肝脏(gānzàng)中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4，2C19，2B6，1A2。活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。半衰期6小时。口服2小时起效，连续5天达稳态。肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。第二十一页，共六十七页。整理课件氯吡格雷：基因组学CYP2C19慢代谢者，氯吡格雷的活化降低(jiàngdī)，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低(jiàngdī)。中间代谢型慢代谢型快代谢(dàixiè)型第二十二页，共六十七页。整理课件氯吡格雷与PPIs的相互作用第二十三页，共六十七页。整理课件肝脏(gānzàng)主要代谢酶：细胞色素P450（3A4,2C19)ADPreceptor（P2RY12）CYP2C19:氯吡格雷与PPI共同(gòngtóng)代谢途径缺血事件可能(kěnéng)发生？第二十四页，共六十七页。整理课件FDA更新关键(guānjiàn)信息2009年11月：不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔(jiàngé)12小时服用均应避免。）接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2

受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A4强抑制剂）2010年10月：与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案CYP2C19泮托拉唑奥美拉唑强弱第二十五页，共六十七页。整理课件抑制3A4引起(yǐnqǐ)药物的相互作用阿托伐他汀钙辛伐他汀红霉素西咪替丁CYP3A4利福平氯吡格雷活性代谢(dàixiè)产物阻断ADP受体诱导(yòudǎo)抑制第二十六页，共六十七页。整理课件2010年ACCF/ACG/AHA关于(guānyú)抗血小板药物与PPIs

合用的专家共识对有消化道出血史的患者，PPIs

推荐用于降低GI出血风险(fēngxiǎn)。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重GI出血风险因素，PPIs

治疗是合理的。不推荐上消化道出血风险低的患者常规使用PPIs

或H2

受体拮抗剂，获益小。氯吡格雷和PPIs的相互作用尚无确凿证据，临床可以(kěyǐ)选择泮托拉唑。2013年ESC最新专家共识第二十七页，共六十七页。整理课件氯吡格雷合用PPIs中国(zhōnɡɡuó)专家共识严格(yángé)掌握抗血小板治疗适应证对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。对于ACS患者，未置入支架和置入BMS者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入DES者须接受至少1年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。第二十八页，共六十七页。整理课件氯吡格雷合用PPIs中国(zhōnɡɡuó)专家共识识别高危患者，“按需”使用PPIs

对于(duìyú)必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。

对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPIs。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPIs。对于与氯吡格雷联用时PPIs的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。

对于非高危患者，以及高危患者在停用PPIs间期，可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。第二十九页，共六十七页。整理课件氯吡格雷合用PPIs中国(zhōnɡɡuó)专家共识

对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测项目包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPIs，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。鉴于目前关于氯吡格雷与PPIs合用是否降低氯吡格雷疗效的研究(yánjiū)结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与PPIs仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果第三十页，共六十七页。整理课件不同种类(zhǒnglèi)PPIs

对氯吡格雷的影响兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑酶抑制作用减弱(jiǎnruò)雷贝拉唑硫醚代谢(dàixiè)产物强抑制剂第三十一页，共六十七页。整理课件抗凝药第三十二页，共六十七页。整理课件抗凝药分类(fēnlèi)香豆素类华法林多聚肝素选择性因子Xa抑制剂利伐沙班，磺达肝癸钠低分子肝素速碧林，克赛，法安明凝血酶直接抑制剂第三十三页，共六十七页。整理课件华法林第三十四页，共六十七页。整理课件华法林第三十五页，共六十七页。整理课件华法林的抗凝机制(jīzhì)通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X的活化达到(dádào)抗凝的目的抑制蛋白调节(tiáojié)素C和S羧化，促进凝血。第三十六页，共六十七页。整理课件华法林的药物(yàowù)代谢动力学R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用(zuòyòng)是R型的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近100%口服90min后血药浓度达峰值，半衰期为36-42h。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率99%第三十七页，共六十七页。整理课件影响华法林药效(yàoxiào)的因素遗传因素(yīnsù)药物相互作用饮食疾病状态第三十八页，共六十七页。整理课件遗传(yíchuán)因素编码(biānmǎ)细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性—与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关第三十九页，共六十七页。整理课件药物(yàowù)相互作用—增强华法林作用影响程度抗感染药心血管药NSAIDs中枢神经药物胃肠道和食物药物高度可能环丙沙星，磺胺类，红霉素，氟/伏立康唑，硝基咪唑，胺碘酮，地尔硫卓，非诺贝特，心得安，普罗帕酮吡罗昔康，保泰松酒精西酞普兰，恩他卡朋，舍曲林鱼油，奥美拉唑，芒果很可能阿莫西林-克拉维酸钾，阿奇霉素，克拉霉素，伊曲康唑，左氧氟沙星阿司匹林，氟伐他汀，奎尼丁，辛伐他汀对乙酰氨基酚，阿司匹林，塞来西布，干扰素，曲马多水合氯醛，苯妥英（先增强后抑制）葡萄柚可能阿莫西林，氯霉素，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，特比萘芬吉非罗齐来氟米特，罗非昔布奥利司他不可能头孢孟多，头孢唑啉，磺胺异恶唑苯扎贝特，肝素左旋咪唑，甲基萘，丁美酮氟西汀，地西泮，奎硫平第四十页，共六十七页。整理课件药物(yàowù)相互作用—减弱华法林作用影响因素抗感染药物心血管药物NSAIDs中枢神经药物胃肠道药物和食物高度可能利福平，利巴韦林，灰黄霉素消胆胺美沙拉嗪巴比妥类，卡马西平含大量维生素K的食物，肠内营养剂很可能双氯西林，利托那韦硫唑嘌呤氯氮平可能替米沙坦柳氮磺吡啶不可能氯唑西林，双氯西林，替考拉宁呋塞米丙泊酚第四十一页，共六十七页。整理课件饮食(yǐnshí)酸奶酪(nǎilào)蛋黄(dànhuáng)鱼肝油菠菜菜花胡萝卜豌豆白菜猪肝马铃薯富含维生素K的食物第四十二页，共六十七页。整理课件疾病(jíbìng)状态肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用(zuòyòng)加强发热，甲亢等高代谢状态：华法林作用增强腹泻，呕吐可能影响药物吸收第四十三页，共六十七页。整理课件华法林的剂量(jìliàng)和检测初始(chūshǐ)剂量剂量(jìliàng)调整监测第四十四页，共六十七页。整理课件初始(chūshǐ)剂量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为1-3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服。可在2-4周到达目标范围。对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适度降低。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至(shènzhì)导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d第四十五页，共六十七页。整理课件剂量(jìliàng)调整用药第3天测定INR：若INR<1.5，应增加0.5mg/d；若INR>1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR

若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。

剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现(chūxiàn)INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。第四十六页，共六十七页。整理课件INR最佳(zuìjiā)范围抗凝治疗窗出血INR2.0to3.0药物(yàowù)第四十七页，共六十七页。整理课件ACCP推荐的口服抗凝药物(yàowù)

适应症及相应的INR范围第四十八页，共六十七页。整理课件ACCP推荐(tuījiàn)华法林的监测频率临床情况INR监测频率在INR到达治疗范围2天内1次/天之后二周1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如果需要调节剂量时按照初始服用频率监测长期接受华法林治疗的患者，由于合并用药，依从性差等根据实际情况决定监测频率第四十九页，共六十七页。整理课件华法林监测(jiāncè)频率初始：刚服药两天内不必监测INR，从第三天开始监测。日常：INR2-3，每次增减0.5-1.0mg/d第一周至少(zhìshǎo)查3次，一周后改为每周一次，监测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围内），每4周测一次。为何(wèihé)？第五十页，共六十七页。整理课件VK依赖(yīlài)的凝血因子有：II，VII，IX，X四种因子。VKXVIIIXII半衰期6-24h半衰期60-72h第五十一页，共六十七页。整理课件INR过高的处理(chǔlǐ)建议INR5920减量或停用一次停用1-2次VK1-2.5mgpo停用VK3-5mgpo严重出血(chūxiě)/严重过量VK10mgiv新鲜血浆或凝血酶原浓缩物第五十二页，共六十七页。整理课件特殊情况(qíngkuàng)下华法林的使用漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照当天正常剂量服用；4h以内，可以补服正常日剂量。多数正在接受华法林治疗(zhìliáo)的房颤患者，在进行外科手术前5天停药，并用肝素过渡性治疗。第五十三页，共六十七页。整理课件非出血(chūxiě)副反应-华法林最重要的皮肤坏死机制：发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质C，S缺乏有关。还能干扰骨蛋白(dànbái)的合成，导致骨质疏松和血管钙化。第五十四页，共六十七页。整理课件低分子(fēnzǐ)肝素第五十五页，共六十七页。整理课件肝素(ɡānsù)VS低分子肝素第五十六页，共六十七页。整理课件肝素(ɡānsù)VS低分子肝素第五十七页，共六十七页。整理课件分子量不同(bùtónɡ)，抗凝机制不同分子量（道尔顿）抗凝作用1800-5400抗Xa>5400抗Xa+抗IIa或无抗凝活性第五十八页，共六十七页。整理课件肝素(ɡānsù)VS低分子肝素作用机制第五十九页，共六十七页。整理课件与UFH相比(xiānɡbǐ)，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势更好的安全性，减少(jiǎnshǎo)出血能够在家庭使用省资源及费用可预测的抗凝效果无需实验室监测减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率抗Xa因子作用增强，抗Xa/抗IIa比值增加至（2-4）：1生物利用(lìyòng)度高,半衰期长而且

独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2

特性优势第六十页，共六十七页。整理课件原因(yuányīn)LMWHVSUFH方面(fāngmiàn)血浆(xuèjiāng)蛋白结合结合少与血小板，PH４结合更少对骨细胞结合更少结果剂量的量效关系更可预测药代动力学更易掌握大大降低肝素诱