毒物的体内过程

关于毒物的体内过程第1页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三2掌握毒物在体内的来踪去路掌握生物转化反应及意义熟悉毒物在体内的分布与贮存了解毒物动力学【目的要求】第2页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三3生物转运与转化概况吸收、分布与贮存、排泄代谢转化反应及意义【内容】第3页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三4吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)ADME过程生物转运--吸收、分布与排泄

生物转化—代谢变化第4页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三5生物膜和生物转运外源化学物的体内过程外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]

外源化学物在体内的动态过程第5页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三6生物转运（biotransport）:

是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程第6页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三7生物转化（biotransformation）：是指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过程第7页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三8化学毒物的固有毒性和接触量化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间后者与化学毒物在体内的ADME过程有关化学毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素第8页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三9研究ADME过程的意义了解毒物在体内的过程为急救和治疗措施提供参考

提供接触生物学标志和中毒诊断指标为中毒机理研究提供线索

第9页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三10毒物动力学(toxicokinetics)：是指研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物量的变化毒物效应动力学(toxicodynamics)：是指研究靶器官内化学毒物或其代谢物与大分子（靶分子）的作用及所引起的局部或整体的毒性效应第10页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三11第一节生物膜和生物转运第11页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三12生物膜(biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称膜的脂质成分镶嵌在脂质中的蛋白成分生物膜的多孔性(4nm～

70nm)一、生物膜(biomembrane)第12页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三13生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第13页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三14二、化学物通过生物膜转运的方式简单扩散膜孔扩散（滤过）主动运输（膜泵转运）易化扩散胞吞作用第14页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三15生物转运主动运输(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)膜孔扩散胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第15页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三161.简单扩散（simplediffusion)化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止生物膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差（一）被动转运（passivetransport）第16页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三17（1）简单扩散的特点顺浓度梯度，不需要消耗能量毒物与生物膜不发生化学反应生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程（2）毒理学意义在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运第17页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三18（3）影响简单扩散的因素浓度梯度差外源化学物在脂质中的溶解度

脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度电离或离解状态和体液中的pH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲合力第18页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三19外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用2.滤过(filtration)第19页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三20化学物分子量的大小:4nm孔道通过>200的分子;70nm孔道通过>60000分子水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程（1）影响因素（2）毒理学意义第20页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三213.特殊转运（specialtransport）外源化学物先同体内某些物质（载体）呈物理性结合后，再透过生物膜的过程第21页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三22外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程（二）主动转运（(activetransport)主动转运的特点

可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量转运过程需要载体参加第22页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三23载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限主动转运有一定的选择性竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时第23页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三24

转运体(transporter)及其家族多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistantprotein,mdr)多种抗药性蛋白(multi—resistantdrugprotein,mrp)有机阴离子转运多肽(organic-aniontransportingpolypeptide,oatp)有机阴离子转运体(organic-aniontransporter,oat)第24页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三25

有机阳离子转运体(organic-cationtransporter,oct)核苷酸转运体(nucleotidetransporter,nt)二价金属离子转运体(divalent-metaliontransporter,dmt)肽转运体(peptidetransporter,pept)Oat也能转运有机阳离子和中性离子第25页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三26不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量由于利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，故又属于扩散性质，也可称为促进扩散4.易化扩散（facilitateddiffusion）第26页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三27胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用

胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吐作用膜动转运也需要消耗能量5.膜动转运（cytosistransport）

第27页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三28生物膜对化学物转运的影响:

阻留和屏障化学物对生物膜的影响:

结构和功能第28页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三29

第二节吸收

（Absorption）第29页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三30吸收（absorption）：是指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程主要途径：呼吸道胃肠道皮肤Theprocessbywhichtoxicantscrossbodymembranesandenterthebloodstreamiscalledabsorption

第30页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三31肺泡生理结构和特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散一、经呼吸道吸收气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同第31页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三32气态毒物在血液中的溶解度（一）气态毒物经肺吸收的影响因素气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）第32页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三33是指气体在血液中的分压和在肺泡中的分压达到饱和时，气体在血液中的浓度与在肺泡中的浓度之比值。血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。血／气分配系数(blood-gaspartitioncoefficient）

第33页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三34脂／水分配系数气体在呼吸道内的吸收速度与其溶解度有关。在一般情况下，吸收速度与溶解度成正比。脂/水分配系数大者吸收速度相对较高肺泡的通气量和血流量肺泡通气量与血流量的比值称为通气/血流比值第34页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三35（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道，而者﹤0.1μm

则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收

第35页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三36惯性冲击(inertialimpaction):5~30µm重力沉降(sedimentation):1~5µm拦截(interception):纤维,不规则颗粒弥散(diffusion):0.5µm静电沉淀(electrostaticprecipitation):带电粒子在毒理学中,有意义的颗粒直径为0.1~10µm气溶胶中的颗粒在呼吸道部位积聚的机制第36页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三37二、胃肠道吸收

胃肠道是外源化学物的主要吸收途径外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统第37页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三38胃肠道的酸碱度外源化学的分子结构及理化性质胃肠道的蠕动情况胃肠道中的某些物质及菌丛影响胃肠道吸收因素第38页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三39肝脏的首过作用（firstpasseffect）：是指经胃肠道吸收的外源化学物首先进人肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化作用第39页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三40

穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，

即角质层的过程

吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，

并被吸收入血三、经皮肤吸收吸收方式：简单扩散第40页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三41理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别

经皮肤吸收的主要影响因素第41页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三42经眼吸收:局部作用先于全身作用经静脉、腹腔、皮下和肌内注射

四、其它途径第42页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三43

第三节分布（distribution）第43页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三44分布（distribution）:

是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素

一、外源化学物分布的毒理学意义

毒物分布的特点：外源化学物在体内的分布属不均匀分布第44页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三45

影响分布的主要因素化学物与血浆蛋白结合化学物与其他组织成分结合化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积体内各种屏障的影响第45页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三46蓄积作用（accumulation）

(1)物质蓄积

(2)功能蓄积

二、毒物在组织中的蓄积第46页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三47贮存库（storagedepot）：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高,如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库

体内的主要储存库:(1)血浆蛋白储存库；(2)肝、肾贮存库；(3)脂肪组织贮存库及(4)骨骼组织贮存库第47页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三48化学毒物在体内的贮存具有双重意义对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒物的量可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害第48页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三49血脑屏障(blood-brainbarrier)：是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。血脑屏障的重要性:

在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，阻止非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能三、特殊的屏障第49页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三50胎盘屏障(blood-placentalbarrier)：是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。如致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物也具有经胎盘致癌作用第50页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三51大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎血睾屏障（blood-testisbarrier）血胸腺屏障(blood-thymusbarrier)血房水屏障(blood-aqueousbarrier)其他屏障第51页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三52第四节排泄（excretion)第52页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三53排泄（excretion):

是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，消除的过程。生物半减期(biologicalhalftime):

简写为t1/2，是指外源化学物减少一半的时间即浓度或数量减少一半的时间第53页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三54排泄的主要途径

经肾脏随尿液排出经肝脏随同胆汁从粪便排出经呼吸道随同呼出气体排出乳腺汗腺、唾液腺等

第54页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三55主要排泄机理肾小球滤过肾小球简单扩散肾小管主动转运其中简单扩散和主动转运更为重要

一、经肾脏随尿液排泄

第55页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三56二、经肝脏随同胆汁排泄外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁而排泄外源性化学物从胆汁进入小肠后，可能有两条去路：1)直接排出体外；2)肠肝循环第56页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三57肠肝循环(enterohepaticcirculation)

是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长第57页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三58其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢与吸收速度相反三、经肺随呼出气排泄第58页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三59随各种分泌物，如汗，唾液、泪水和乳汁等排出乳汁排泄具有特殊毒理学意义四、其它排泄途径第59页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三60第60页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三61生物转运的毒理学意义1.吸收与毒性：进入体内毒物的量吸收途径吸收部位第61页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三622.分布与毒性:器官组织中毒物的量毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件3.排泄与毒性:第62页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三63

第六节毒物的生物转化(BiotransformationofToxicants)

第63页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三64生物转化(biotransformation):

又称代谢转化，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程一、生物转化和毒物代谢酶第64页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三65

化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等第65页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三66代谢解毒（metabolicdetoxication)：外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程生物转化的结果代谢活化（metabolicactivation）：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程第66页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三67代谢转化的结局具有代谢解毒和代谢活化的正（有利）负（有害）两面性，掌握其正负两重性，特别是负面作用对了了解中毒机制是十分重要的第67页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三68第一阶段：亦称I相反应，包括氧化、还原和水解等反应。

I相反应涉及暴露或引入一个功能基团

生物转化反应分为两种类型第二阶段：亦称II相反应，结合反应。大多数II相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄第68页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三69I相反应的类型氧化作用还原作用水解作用硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤还原酯酶酰胺酶环氧化物水化酶第69页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三70氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羟化:八甲磷双键的环氧化：杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化杂原子(O-,S-,N-)脱烷基氧化基团转移

(氧化脱氨、脱硫、脱卤素)酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脱氢微粒体含黄素加单氧酶醇、醛、酮氧化和胺类氧化第70页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三71二、I相反应

（phaseIbiotransformation）

(一）氧化作用微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶前列腺素生物合成过程中共氧化反应第71页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三72微粒体混合功能氧化酶催化氧化反应微粒体混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系第72页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三73

基本组成血红素蛋白类：cytP-450、cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子功能黄素蛋白类：NADPH-cytP-450还原酶和NADH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子磷脂类：促进上述两类酶相互作用，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用第73页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三74亲电子剂的形成苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]7,8-环氧苯并(a)芘7,8-二羟-BaP7,8-二羟基-9,10-环氧BaPP-450环氧化物水解酶(终致癌物)第74页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三75P-450催化的总反应为：

底物(RH)+O2+NADPH+H+

产物（ROH）+H2O+NADP+

P-450的催化机制共分七步，详见下图

P-450的催化反应过程第75页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三76第76页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三77CytP450催化下面几类氧化反应

脂肪族或芳香族碳的羟基化双键的环氧化作用杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用氧化基团的转运酯的裂解脱氢作用第77页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三78非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等第78页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三79前列腺素生物合成过程中共氧化反应在外源化学物的氧化反应中，除前述微粒体混合功能氧化酶和非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应外，近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应

第79页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三80（二）还原反应还原反应类型：

硝基和偶氮还原羰基还原反应二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原醌还原脱卤还原毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内是活跃的第80页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三81（三）水解作用许多外源化学物，例如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在第81页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三82酯酶和酰胺酶肽酶环氧水化酶水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式水解酶类型第82页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三83

II相反应

（phaseIIbiotransformation）结合反应(conjugation):是进入机体的外源性化学物在代谢过程中与某些其它内源性化学物或基团发生的生物结合反应。特别是外源性有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生第83页，讲稿共93页，2023年5月2日，星期三84在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量结合反应的后果