第二讲 神经内分泌免疫网络调节

第二讲神经-内分泌-免疫网络调节

第二讲神经-内分泌-免疫网络调节第一节神经-内分泌-免疫调节的环路第三节免疫系统对神经-内分泌系统的调节第二节神经内分泌系统对免疫系统的调节第二讲神经-内分泌-免疫网络调节

自从1977年Besedovsky首次提出体内存在神经-内分泌-免疫网络的假说之后，机体调控机制研究的重大进展之一，就是明确了神经系统、内分泌系统和免疫系统彼此之间存在着双向传递机制（图16-1），这种相互作用是通过神经、内分泌、免疫三大调节系统共有的化学信号分子（如神经递质／神经肽、激素、细胞因子等）和受体共同实现的。免疫系统不仅具有神经递质和内分泌激素的受体，还能合成神经递质和内分泌激素并对其发生反应。免疫系统产生的细胞因子能影响中枢神经系统，中枢神经系统也能合成细胞因子，并存在其受体，对其发生反应。由此构成神经、内分泌、免疫调节网络（neuroendocrine－immunoregulatorynetwork）。人体是一个统一的整体，在中枢神经系统的主导控制下，通过神经、内分泌、免疫网络的整合，协调有序地调控机体的功能，使机体对内外环境的刺激产生统一的适应性反应，以维持稳态。

第一节神经-内分泌-免疫调节的环路神经、内分泌、免疫调节网络按作用的范围分为两种类型，一种为长轴神经-内分泌-免疫调节网络，另一种为短轴神经-内分泌-免疫调节网络，前者是指神经-内分泌-免疫三大系统所产生的神经肽、激素、细胞因子等共同的化学信号分子，对远处的效应器或靶组织所产生的调节；后者是指神经-内分泌-免疫三大系统所产生的共同的化学信号分子，对其邻近的组织或器官产生作用。在神经、内分泌、免疫调节网络中均是由多重环路构成的，这些环路的工作方式是反馈（正、负反馈和前馈），经系统的级联、放大、整合，从而产生精确的调节反应。以下仅举几例典型的神经内分泌免疫调节环路。

一、下丘脑-垂体-肾上腺皮质与M。／Mφ环路该环路是下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴与活化的单核-巨噬细胞构成的环路（HPA－M。／Mφ环路）。具体调节机制是：1．下丘脑CRH促进腺垂体释放ACTH，ACTH刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素（GC），使血中GC浓度升高；继之ACTH和GC可分别抑制单核-巨噬细胞功能，减少IL-l的生成和释放（图16-2）。

2．活化的单核一巨噬细胞生成和释放IL－l增多，则IL－1作用于下丘脑，促进CRH释放，进而促进腺垂体释放ACTH，继而促进肾上腺皮质释放GC。3．ACTH和GC可分别抑制IL－1的进一步生成和释放。4．ACTH的前体POMC裂解释放的α－MSH可在中枢水平对抗IL－l刺激CRH分泌的效应。

二、下丘脑-垂体-肾上腺皮质-胸腺环路该环路是下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴与胸腺（thymusgland）构成的环路（HPA-胸腺环路）。具体调节机制是：1．HPA轴中的ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，即抑制胸腺细胞的增殖和胸腺激素、细胞因子的释放（图16-3）。

3．贼胸腺晕含CR送H受体帜，并挖可合某成CR骗H，而CR炸H对胸采腺的巡寿功能白有刺继激作枕用。三、血下丘沟脑-蠢垂体蠢-性遭腺-宗胸腺映环路该环谣路的挖调节斧作用雄特点蜻是：1．彩在下辛丘脑奋-垂笋体-捧性腺裙（HP恢G）轴中嫂，下栗丘脑Gn惧RH促进惕腺垂箩体释包放LH前／F竟SH冈，二者残引起利性腺盗分泌浮雄激明素、钓雌激绍素及贵孕激浩素。2．吊性激渴素对煎胸腺未的功缺能有端较强幻玉的抑厘制性谢作用测，如扛细胞供数目盲减少孔，细色胞免洞疫功丹能障著碍等以。（图勿16－4）。3．活胸腺欺上皮狐也可砖合成Gn妇RH，卵巢显中有洞胸腺甜素原凡存在昆。第二鉴节坐神未经内姨分泌继系统奶对免祖疫系嗓统的闲调节长期势以来鸦免疫开系统敏都被金认为速是一前个独窝立存淋在的牢自我统调节疾系统晕，免糊疫系围统内袭存在旋完整创而精凶细的售调节哥机制谎，各断种复喉杂的趣免疫彼应答己反应鲜均在项免疫待系统决内部谷发生造、发壁展、块消退怕。但近年哥来采用思放射殃自显五影、身放射括受体流分析掘法证明魔免疫初细胞敏上有粗很多南神经扑递质露和内抓分泌邪激素阁的受维体，包煌括类宇固醇冠受体锦、儿茶数酚胺勿受体把、组齿胺受嫩体、卷阿片放受体室、胰团岛素猫受体甘、胰摆高血煌糖素丙受体箭、血虎管活爱性肠立肽受友体、顾促甲离状腺扇激素好受体食、生备长激怀素受士体、酸生长盛抑素栽受体毫、催涛乳素逐受体歇、P物质俱受体吓等。可以仿认为大多抗数神尝经递戴质和钥内分侍泌激炮素的渗受体牙都可收以在伞免疫脉细胞桂上找疯到，碍几乎务所有筛的免跟疫细们胞上者都存鸣在不耽同的贼神经亦肽、拿神经车递质蜓和激尚素的驳受体。与挎此同候时也肾发现很多岂内分菌泌激爱素和牺神经泼递质让都具俭有免债疫调喝节的丧功能邮（表句16届-1结）。而湿且，因神经浪内分将泌系忙统通红过自宇分泌鹊或旁窜分泌越的方慌式由那神经叛内分貌泌系窑统分初泌细匠胞因唐子，瞒并借乐此调摸节免敢疫系董统的坚功能柜。一、骗神经棵系统泼对免双疫系们统的卖调节神经侮系统赔对免眨疫系边统调脆节的狡一个从重要岩解剖踩学基线础就纹是几就乎所并有免划疫器焦官都买有神长经纤麻维的埋分布宾，如速交感顺神经腥广泛撑分布础于胸意腺，纵被膜设下皮殖质和缩慧皮髓骨质交糕界区科，。神经惜纤维落不仅满分布智在血岸管周些围，扔还深宝入到降皮质脱和髓胶质的指实质校细胞不中，境与胸物腺细彻胞，T、B淋巴麦细胞阅，单软核细垒胞形适成接朋触。锁用辣宅根过此氧化廉酶标向记法出证实姓了胸命腺的绸神经惧纤维旗是来率源于私脊髓泳腹角混和延纺髓的挎神经鼠核团村。（－象）大受脑皮同质对竭免疫击系统悬的调索节大脑沸皮质鲜是中舌枢神黎经的球最高蜡中枢捐，而斑且参央与了差许多奏免疫锣反应闷的调之节，羞并且泼存在穷分区浓现象。实迈验表莲明，歌切除醉小鼠耗的左浊侧大乎脑皮租质，T淋巴哀细胞游和NK细胞何的活勇性，傻以及IL－2产生止的能弓力受梅到抑晶制；卖而切专除小酿鼠的涨右侧规大脑疏皮质岛，产画生T淋巴吊细胞六和NK细胞滥活性疮增强棒等免阶疫促销进作便用。条件脑反射唤是脑切的高诸级功期能的侄表现锁，主之要涉耕及感疼知和扰行为坑的联宪系。传统奇的免歇疫学泡观点冲看来腹，免析疫反亿应与认感知吵和行深为无考关。是但近断来的符研究令表明捞，免舞疫反严应可呆以建尺立条不件反哄射（新条件他性免暂疫反酸应）车，这判是大蚂脑皮制质参沿与免花疫调课节的缴一个碎佐证。条蒸件性女免疫胶反应饺（co昆nd壤it图io傲ne坏d熊im施mu望ne索r损es赚po排ns班e）是指贫根据倚巴甫执洛夫乖条件痰反射填的模饮式，拾将某悬一中性员刺激与一点些能础够引落起机档体免伟疫反绣应的爹刺激(非条崭件刺和激）唤相结睬合并房诚强化瘦后，谣在非条军件刺乐激完全念不存酷在的瓜情况赔下，妇单独艘给予龄该中棕性刺卡激，宿仍然旧会引迟起近诵似于篮或大缩慧于单蛋独非铁条件愧刺激关所致洪的免醒疫学鸭效应帆；而屡该中斩性刺欢激与售少于辩先前躁强度绘的非猎条件容刺激杜结合民时，百也可祝取得紫等于绒甚或去优于丹非条肆件刺弯激全袭量的休免疫链学效也应。剖整个刑反应棉过程秧称为条件胀性免浊疫反型应，而梳其中河的中性询刺激称为条件锋刺激。条件洲性免丙疫反瘦应最矛初是联在临绳床观克察到的,Ma榜ck势ea挨zi荐e医生识（18递96）发夺现，网对玫耍瑰花绩粉过谱敏的坡支气优管哮帐喘病监人，糖见到补人造裕玫瑰隆花时窜也会伪发生非哮喘疾。直动至19反75年美钩国学遇者Ad假er和Co销he怨n在严铸格规稍范的抗实验室设计系条件醒下，诉在大简鼠上吗取得请了明喊确的苦条件俗性免孕疫反幻玉应实餐验结进果。弊他们统使用侍糖精颤作为条件放刺激，而保以免奸疫抑朝制剂归环磷端酸胺顾作为非条修件刺喝激，经侧多次毁配对根使用极后，唉单独弊使用汤糖精赌，也碑可引悠起免烛疫抑枝制反搁应——抗体登滴度锣降低精；19言85年，SP鸟ec京to奶r应用NK细胞棒激活钉剂—多聚外肌苷州酸多典聚胞释苷酸洞（po栏ly补l：C）作为非条妖件刺税激，樟执脑气差味作影为条件纺刺激，成找功地裁使NK细胞宿活性士增高壮几十矿倍。在条包件免近疫性含反应劝实验养中，爪要求雾条件盟刺激耳在前柔，非内条件鉴刺激睬在后呈，若盼顺序忍颠倒读则不伍再出眼现阳拜性反免应。而促且，氧与条触件反缎射一抖样，阵一旦腰条件湾免疫寒性反管应建虫立，若只让反复露给予森条件真刺激像，而筋无非恨条件角刺激槽的强棚化，导则条伟件免慎疫性滩反应闸会逐矛渐减失弱直柜至消灰退。（二介）下划丘脑牛对免瓦疫系蜘统的鱼调节下丘读脑不胖但在神神经岔内分部泌调嫩节中分起重森要作都用，爱而且刃在免降疫反寄应中墙也起谁重要述的调读节作洋用。最已近应同用跨韵神经燃元追刃踪技钓术结涉合免兔疫荧炎光双宗标记击技术瓦，证惯实了优下丘器脑室团旁核庭的精堵氨酸逗升压肚素神竭经元迁通过仿下行关投射充通路另参与封对脾涝脏免惑疫功暖能的奔调控衣。为下煤丘脑吵对免攻疫系管统的似调节幅提供佩了有顺力的序证据垂。损毁洁（手雾术、慈电解蒙、化豪学）储和刺缠激下姑丘脑毒某些烘神经桨核团除或区晒域，季可以昨产生临免疫艘抑制馒或增零强作蜡用。许蚕多研务究表盈明，井若损件毁下喘丘脑乘前部鞠，可匠引起困循环尺抗体毫滴度剧降低绸、淋堂巴细恶胞对晕有丝理分裂啄原反撇应降扩低，NK细胞秋活性欢降低彻，胸乞腺、影脾脏咐、淋四巴结侵内淋尊巴细驾胞数搬目减计少，愉胸腺森退化唱，速焰发型李和迟捏发型满变态环反应瓜减弱朝；而惠刺激毙下丘戚脑后裹部，史可产朴生抗疮体滴粗度增轨高，懂吞噬温作用邻增强敬，迟发口型皮接肤变仙态反蜘应增痰强等绝效应惧。二、旦内分推泌系储统对币免疫厅系统招的调淋节大多师数的纷激素绵起免屈疫抑街制作血用（如AC岔TH、肾上恩腺皮宁质激戚素、SS、雄激活素、仍胰岛拢素、屯前列丛腺素皆等）烫，只惨有少数栋激素（如系甲状因腺素闸、生泰长激规素、OT和PR坐L等）可增贵强免念疫应戚答反怎应，而雌激晚素这柔两种为作用梨均存欠在。1．垂体柜激素切除券垂体惰可导脆致淋候巴器捕官萎缸缩和秋进行鸟性全望身免悼疫功淘能的青破坏慈，包挖括影努响抗窝体产们生、螺淋巴拾细胞玩数目谦减少主、机时体对父皮肤周移植著排斥腿反应贵，以夺及体凉外的葱混合械淋巴持细胞走反应碎均减誉弱。根据诵垂体井激素洋对免叠疫系恐统的挪作用强，可极将其宅分为督两大骡类：幼一类顽为免鸡疫增饺强类凤激素包括GH、PR鹊L、TS史H、β-EP等，心它们固能够互促进劫淋巴哀细胞轨增生优和抗产体形悼成；二类存为免锯疫抑估制类贸激素，包覆括AC泥TH、Gn轰RH、SS、β-EP等，它们着能够微抑制池免疫伯系统妨的功苗能。冈特别焦值得墙指出聋的是梦，生长征激素糖几乎究对所财有免相疫细屿胞，包骂括淋茄巴细独胞、蒙巨噬予细胞笨、NK细胞奴、中刊性粒丹细胞名、胸鸟腺细扎胞等都具返有促辅进分满化和绝加强克功能抽的作喘用。因程此，在体断内有发广泛消的增抱强免油疫功笔能的袍作用。2．糖皮卫质激壶素（GC睁）GC几乎物对所哑有的归免疫缝细胞锻都有森抑制虽作用，包桥括淋贫巴细辅胞、封巨噬艺细胞雅、中睡性粒庆细胞栋和肥顶大细捉胞。在急感性应岸激时，通袜过下水丘脑斗-垂丝式体-火肾上钱腺轴云的作饼用，补提高血中女肾上协腺糖巾皮质筋激素制的浓营度，尿对免蹈疫功君能产唱生抑起制作赞用。灯这是壮应激捎抑制铃免疫告的主种要途扮径之刘一。糖皮脉质激微素对度免疫快系统求有多宣种作氏用，即扇①可抑制淋巴所细胞生成祖和迁挎移，抑雾制T淋巴枝细胞转化。②促进淋巴饺细胞颗的凋亡，尤识其是房诚胸腺拜内未沫成熟勤淋巴懒细胞毫的凋色亡。柏③抑制巨噬愤细胞区对抗葱原的吞噬扩及处亚理。④抑制IL－1和IL－2生成。③干扰体液服免疫构，使抗库体生壳成减厌少。3．生长鸽抑素（SS）SS是神岭经-内分杰泌-免疫盟网络墓中的变重要保介质。SS可抑制人外盾周血新中单拦核细蹦胞产泰生干焰扰素猾，还墨可抑尊制自叮然杀壁伤细颤胞的陶活性铺。已蝴知淋托巴组偷织、册脾脏苏和肠趣腺等芬部位凑有SS免疫饮活性喜物质认和免喂疫阳井性细某胞，倡提示绒淋巴汤组织万可产惭生SS，通过久旁分满泌、渡自分亿泌影握响该迎处的共淋巴巡寿细胞嫌。4芳．性激愤素性激姐素使荐机体象产生吧免疫角功能稻的性五别差壶异。纪通常雄激捕素、霞孕激烦素作享用是鹊抑制卫免疫菌反应；而雌激笼素作用絮比较浴复杂测，既可提霸高体液越免疫输力，大又可抑进制细胞景免疫辅反应旺。胸腺茄功能颜易受相性激哀素的寇影响，性楼成熟考期胸忧腺开锅始退满化。樱一般始来说矛，雄激码素的污致胸晃腺退锈化作只用比溪雌激廊素强。5．胰岛化素在体菊内外桥都能促进T细胞若和B细胞寄的功近能。6．甲状厘腺激令素甲状肃腺激夕素对犯免疫妈功能数有正欲性调躺控作恨用，对体肢液免普疫和响细胞联免疫郊均有扛增强右作用，如谦能刺葱激胸掠腺细径胞的果成熟阵和分扇化。第三菊节聋免疫茫系统机对神恶经、猛内分窗泌系猫统的道调节免疫阿系统签是在币神经统系统板控制脱之下钥的重窜要的提防御琴系统华，它臂具有蠢重要贺的感超觉功浴能，感围知病翼毒、透细菌役、异士体抗箩原和盘肿瘤悲等生熟物刺峰激,廉一吵方面槽，引起钟免疫叹细胞婶活化描，夹对侦这些继有害熊刺激仰物质摧进行雕攻击提和清选除；另虏一方倘面通过素释放刃多种六细胞丧因子灾和神孔经肽情作用健于神狡经内窝分泌衣系统泽，引清起全撞身的特调节胶作用浩。一、剥免疫危系统惹的感脉觉功户能在机衰体的械整体对整合学调控装中，绒神经黑内分誉泌调贪节起坑着核泼心作度用。内外打环境瘦的各摘种变架化所屠构成蕉的刺鞋激，吧由机伏体各棚部位翠感受钓器感萝受到隶，通乏过传料入神驾经，侵将信上息传积到中杨枢，纷引起尤神经短、内巴分泌姓功能龄变化龄，调毕节机胡体各建系统蜂、器愧官功豆能发罗生变妹化；但是进，神碰经系制统对在许多杰影响材机体扣稳态细的生蝴物刺客激却罩缺乏污感知铁能力疫，如霸细菌姑、病茶毒、遥异体会蛋白房诚、肿宪瘤发柄生等跳，这会些刺愧激是趴由免夫疫系界统感疯知的。免疫岁系统拐对细陕菌、邻病毒氏、异昌体蛋帝白及栽自体木变异酿细胞（肿瘤间细胞落）的森感知飞功能壤称为识别，免疫肝细胞捷可以帅识别群上述摊非已归物质合上所毕带的怎异己症抗原丢，并烫被激药活，延进而盆对异宅己成誓分作足出反氧应。实际障上，免疫怪系统鼠对异移己抗俭原的悬识别芽和反像应过医程与棋神经织系统忍活动券方式班——闹神经勾反射添极为眠相似。神经搬反射图包括绞感觉洁传入离-中畅枢整漂合-住效应脆传出悔等三柱个环弹节；型而免疫富系统桑对异艳己刺信激包撞括抗撑原识薯别-花免疫攀激活京-清朵除异仍己三夹个环颂节。也萄正因借为免电疫系睛统可少以独嘴立地拌完成蝴从识攻别到引效应愧的反遇应过画程，鹅因此筹，一危直将状其视冶为独裤立的沾防御设系统担。神经挡免疫泰学的亿研究拾将这妹两大砌系统帜联系大起来。已政有许嫂多实催验证蝇明，受到岸抗原姻刺激丛时，还免疫钞细胞吸释放右神经仗肽和玩激素址类物薯质，时引起沉神经瘦内分漂泌反咽应。二、赚免疫倍系统泄对神耽经、维内分鸣泌系愧统的醒调节袋机制（－叶）合红成和湾释放里神经之肽和殖激素现已苹证明咱这些由免颈疫细揭胞分锤泌的院神经禁肽和娱激素棋其结问构和元功能介与神严经内映分泌应系统捏所产这生的局完全俗相同，氨剧基酸岗测序仰表明鸡，淋栽巴细狡胞和昨巨噬勾细胞静产生时的AC炮TH和β-EP与腺乱垂体漠产生形的AC害TH和β-EP完全害相同迁，信这静种由都淋巴插细胞毒产生城的AC脂TH能直篇接作额用于卧肾上薄腺皮励质引篮起肾径上腺播皮质逝激素支分泌趋增加,故有维人称印之为贵“淋巴-肾上渡腺轴”，探此外到，免虫疫细拨胞分廊泌的倡其他插肽类敌（如GH、Gn核RH）的氨谢基酸含序列脏与神集经内家分泌肝系统药所产情生的缩慧也相锄同，辨为表草示免宵疫系较统产劣生的班神经捧肽和出激素谣与神吃经内荐分泌高系统播所产愚生的掀神经蓄肽和纺激素棒的区绣别，歼有人醋将免舱疫系壮统产询生的缝神经痕肽和在激素医称为免疫烟反应洒性激闹素（im吓mu蜻no益re川ac折ti赠veho郊rm纯on尘e）。至今钻已证离实由男免疫芽系统饲产生忙的免陪疫反控应性架激素会有20余种（表16饿-2）。免疫拴细胞蛋释放清激素晒和神填经递汇质的兄量往犹往远态低于床正常耳情况抓下由复神经类内分跃泌系鼻统产袖生的络生理托剂量，但沿免疫患细胞姻的数欢量巨钥大，厕而且貌它们碗处于箩游动助状态墨，可狼以在忙靶细毯胞近扬旁产我生作螺用（密旁分葱泌）瞒，因糠此它们前对相减应靶仆细胞贪的实赚际作蜡用可偷能是倘很重具要的。（二芬）合虽成细谢胞因画子免疫糠细胞柔合成顶释放蹈多种河细胞狐因子兵，一种朴免疫疮细胞似可以膀分泌沙多种误细胞誓因子狱，一只种细每胞因婆子也担可作奶用于善多种长神经饼内分观泌细担胞，银产生街不同代的生速物学循活性。细警胞因宵子作乘用在独靶细恨胞特梯异性泻受体灯上而蛛产生沾作用功。细胞理因子躺和激陵素的势作用青方式衬是极拾其相豆似的。但因为灿细胞完因子分泌在量一仓般很连少，分兼泌持续阴时间齐短，主要使以自唐分泌控和旁诸分泌岂形式命发挥侦作用，因锤此，某研究浑多侧枕重于碑免疫风细胞渠之间短的调貌节作松用，技但近稍年来棚的研湿究表煤明，细胞址因子渴具有阿多种奥神经笔内分法泌生捎物活拾性，以而且习一些全细胞肥因子羡也可史由神沸经内扩分泌址细胞痕合成补、分景泌。可晨见，细胞篇因子抱是神劈燕经内匪分泌员系统愿和免父疫系煌统相名互作企用的翁重要坏的介重导物秤质。目前耗已发给现在神经历内分择泌细竭胞存蜂在细沾胞因我子受旁体，如富在脑应组织欺中存权在IL给－1搭α、IL农－I践β、IL渐-2呆、I识L－侨4模、锣I耳L-贼6、乳TN纲F－爆α芬、T温FN初－γ、巨噬宏细胞器集落醋刺激校因子宜（M－枣CS造F）等细轿胞因秃子的广受体椒或相头应的mR兴NA；在腺场垂体兼细胞闪上有IL稻－1急α、观β的受才体、IL志-2恳、I湿L-终6受体忧；在慈甲状金腺、倚睾丸思、胰镇岛、锈卵巢超的细碑胞上呢也有IL菜－1受体室。细胞各因子鼓通过掀相应昆的受纹体对亚神经瓶、内腿分泌买系统彩产生拌直接旺的调眠节作踩用，根隶据这玻些细避胞因台子对控神经梁、内呆