第三十八章 演示文稿

药理学第三十八章抗菌药物概论GeneralConsideration主要内容抗菌药物的发展简史常用术语抗菌药物的作用机制细菌耐药性

抗微生物药（antimicrobialdrugs）用于治疗病原微生物感染性疾病的药物；能抑制和杀灭病原微生物；对人体细胞没有损害；主要有抗菌药物（antibacterialdrugs）抗真菌药(antifungaldrugs)和抗病毒药（antiviraldrugs）。抗菌药物概论

抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)

对所有病原体，包括微生物、寄生虫、甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。

抗菌药物概论化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系。DrugHost(patient)InfectiouspathogenHostdefensesinfectionAntimicrobialeffectsPharmacokineticsFig.40-1therelationshipofHost-Drug-PathogeninchemotherapyresistanceChemotherapyandtoxicity

抗菌药物概论第一节抗菌药物的发展简史和常用术语

化疗药物发展简史古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药。古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病,我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载。16世纪水银被用于治疗梅毒。17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾，这些均是最早的化学治疗。化疗愈药物乳发展芳简史19县35年德的国学简者Do狐ma驼gk报道曲红色绸染料统百浪罩多息(P果ro巩nt酒os千il枣)对链熊球菌有及其采他细估菌感团染的团小鼠唇具有脖保护通作用竿。19福29帖F骑le屑mi炸ng（19鞋29）发流现了禁青霉恭菌培巴养液芦的抗省菌作苏用。19竖40年Fl播or裙ey和Ch探ai矮n继Fl钩em猛in甘g（19睡29）之搬后，岁提炼添青霉话素结矛晶作廊为细琴菌感早染性乳疾病贱的化锡学治腹疗，冤由此摩开创惊了抗芹生素饮“黄签金年隆代”僻。化疗晶药物蛾发展拿简史60年代珠以来锋半合知成抗础生素毙的研妈究成定为热旱门,典型禁的代前表是β-内酰廉胺类通过液结构丽改造衡，获朵得第偿二、裂第三旷和第蔑四代驶头孢光菌素伟。70年代晓以后窃的喹诺聚酮类与80年代新的林大环壳内酯监类的出染现，桨是抗遇生素仍治疗墨进入窜了新榴的时旁代。常用区术语抗菌束谱（an诵ti尤ba穿ct臭er敌ia辣l这sp双ec格tr断um）抗菌东药物描的抗鼠菌范锈围。广谱葱抗菌救药对多爆种病说原微兽生物怎有效执的抗派菌药都。窄谱川抗菌焦药仅对厅一种惰细菌钻或少筝数几登种细返菌有该抗菌蛾作用邪的抗株菌药炎。常用浅术语化疗味指数纺（ch宏em兆ot联he陵ra免pe众ut蹲ic鸭i话nd急ex穷C莫I）评价与化学恰治疗钢药物崭有效茫性与假安全毙性的捆指标校。化疗末指数:LD50/点ED50或LD5/E油D95。化疗看指数马越大，表瓣明该投药物朝的毒萌性越小。常用士术语抑菌扫药（ba冻ct歉er扶io芳st露at犯ic想d剪ru争gs）抑制馒细菌搁生长键繁殖睛而无懒杀灭犯细菌愚的作梯用。杀菌蔑药（ba危ct浴er裳ic垫id弓al嫂d烫ru碌gs）不但禁具有温抑制差细菌吊生长己、繁案殖的扇作用齐而且具有挥杀灭竭细菌芹的作败用。最低康抑菌迎浓度钻（mi菠ni诞mu蛇m跑in轧hi怨bi丸to珍ry艇c叼on扁ce育nt滑ra乘ti类on偿,蹦MI衫C）在体次外培嫌养细墨菌18烘-2舟4小时竭后能锈抑制耕培养饭基内金病原笨菌生长穿的最蛇低药晨物浓预度。最低拦杀菌连浓度扒（mi届ni奖mu种m来ba焰ct夫er愤ic巾id胞al壮c执on算ce座nt持ra担ti偶on抗,膏MB送C）能够蒜杀灭凭培养辟基内爷细菌矿或使联细菌胡数减忘少99担.9余%的最拘低药早物浓冈度称们为最鼠低杀熟菌浓约度。常用丧术语常用还术语抗生缸素后丈效应添（po瓣st哗a模nt殿ib屑io义ti纳c铜ef坑fe袖ct，PA屋E）指细员菌与柏抗生余素短都暂接可触，闪当抗镇生素何浓度婶下降浇，低窄于MI帆C或消亭失后旦，细伯菌生乐长仍缩慧受到甚持续耀抑制甲的效蔑应。常用剩术语首次但接触谁效应凝（fi拌rs孝t令ex柳po轿se恼e生ff争ec猛t）是抗位菌药舰物指宜在初妥次接努触细芹菌时悲有强搅大的季抗菌级效应赏，再彻度接蛋触或书连续星与细恳菌接闭触，辰并不其明显吐地增废强或邻再次丈出现翻这种往明显绑的效闸应，妥需要嘉间隔区相当厘时间(数小晶时)以后转，才梅会再颜起作宇用。氨基党苷类柱抗生响素有选明显足的首懂次接晌触效口应。第二会节戚抗菌园药物颈的作溪用机论制干扰茶病原搞体的卫生化押代谢影响圈其结酱构和拖功能失去敬正常悼生长茧繁殖杯的能址力抑制貌或杀劫灭病虫原体抗菌谢药的欲作用计机制（一灯）干炕扰细予菌细记胞壁较的合畅成(i楚nh听ib亿it累io躲n洽of璃s论yn脉th琴es掠is槐o射f柴ce误llwa础ll聪)（二虚）改跌变胞搜浆膜葵的通戚透性(i警nt书er报fe津re傲d玻th瞒e伶pe亡rm森ea渣bi杆li叼ty偏o犬fth魔e概pl燥as膨ma份me旬mb揪ra较ne暑)（三稼）抑骨制蛋钓白质饼的合附成(m仅od鼻if警ic侄at唯io陵n污of座p辆ro捡te甜in生s躺yn齿th射es露is好)（四漂）影唇响核肆酸代境谢(m痰od呆if堂ic爹at罚io裤n拍of丈n符uc献le史ic术a真ci土d/壳DN庆Asy裤nt奶he柴si购s)（五善）影贤响叶冻酸代控谢(i披nt肤er吃fe知re娃t溉he撤f傍ol她ic洁a箩ci茫d经me雀ta稠bo道li演sm寻)(一)干扰玻细菌对细胞腊壁的邮合成(i鹅nh隆ib络it念io歉n颠of拴s睁yn惨th党es龙is锅o浇f刚ce蹈ll欠w牌al磨l)细菌持细胞品壁的魂特点策：细菌暗细胞陪壁位旅于细尤胞浆彼膜之禽外，人体趣细胞英不具竿有；维持严细菌医细胞谦外形久完整睡的坚船韧结办构，浪细胞袍壁的馆主要领成分感为肽聚决糖又称需黏肽优；革兰阳性堪菌细犯胞壁谣坚厚，多拼糖肽嫌含量间大约50阿%-很80午%，菌叮体内箭渗透槽压高运。(一)干扰形细菌有细胞装壁的拖合成(i纱nh赚ib轰it燥io盆n低of杜s朋yn群th姜es牧is拣o优f碑ce茫ll盗w乎al拣l)细菌才细胞现壁的绸特点避：革兰阴性幸菌细渣胞壁价比较抽薄，多秧糖肽执仅占1%甜~1妻0%，类务脂质唤较多邪，占60故%以上狱。菌酱体内偿渗透撤压低兽。革注兰阴留性菌考细胞筛壁与类阳性黎菌不竟同。法在肽卡聚糖复层具丙有脂岛多糖悟，外满膜及徒脂蛋讽白等袄特殊毅成分钉。外寒膜在效多糖乒肽层步的外兄侧，搜由磷练脂、预脂多水糖及佣一组出特异层蛋白煌组成刚，它蓬是阴猜性菌易对外锐界的亿保护姥屏障情。Gr残am冷-p锻os低it绸iv周e庆ba嫌ct裙er卡iaGr菊am附-n牺eg盐at瞎iv长e晋ba部ct谈er亮ia干扰赴细菌漏细胞烟壁的匆合成青霉怒素类喘、头狗孢菌驾素类写通过箭抑制含细胞泛壁的答合成恒而发标挥作虏用。作用寺机制浇之一仍是与青霉拢素结袋合蛋推白（PB钳PS）结合酱，抑紧制转肽作用极，阻繁碍了多糖容肽的交轮叉联挽结，锹导致对细菌细胞仆壁缺损义，丧学失屏男障作句用，宣使细锋菌细应胞肿赴胀、盖变形幸、破冒裂而衬死亡咬。（二豪）改茂变胞羡浆膜逝的通偶透性多肽判类抗浪生素欢如多届粘菌搜素E杰(p截ol已ym房诚yx焰in扇s)，含严有多戴个阳咳离子踩极性猛基团嫌和一队个含典有脂榨肪酸虫直链谅肽，点其阳利离子绳能与拉胞浆乌膜中恩的磷驼脂结淘合，逆使膜额功能盏受损竿。抗真家菌药矩物多风烯类银的制昆霉菌虚素，尸两性桶霉素B能选惯择性唐地与竹真菌栏胞浆怪膜中志的麦素角固拜醇结踪蝶合，遇形成米孔道伯，使岗膜通阿透性蜜改变帖，细招菌内碑的蛋代白质更、氨剖基酸纷、核牧苷酸著等外呈漏，呜造成透细胞健死亡锻。（三堂）抑旺制蛋振白质牌的合异成细菌狸核糖转体的肤沉降胞系数主与人甲体细摧胞的业核糖位体的好沉降跨系数丽不同踢。细菌族：70杂S，可陡解离僚为50样S亚基五和30螺S两个掘亚基事；人体僻：80拥S，可戚解离弟为60村S和40蒙S两个赴亚基缸。（三扔）抑浆制蛋波白质怎的合剧成人体暑细胞键的核查糖体寸与细垒菌核我糖体束的生寻理、匀生化乌功能既不同萝，抗恼菌药敲物能赞选择煤性影响逢细菌蛋白仆质的换合成猎而不影衫响人胳体细圆胞的朝功能竹。抑制净蛋白州质合总成的跟药物剩分别料作用陪于细往菌蛋编白质葬合成颗的起防始、爪肽链坟延伸补及合葵成终资止三万阶段骗。（四湖）影践响核樱酸代正谢喹诺疑酮类群抑制DN符A回旋翁酶(g曲yr矮as条e)，抑盐制细据菌的DN太A复制委和mR姑NA的转悬录。利福兼平特看异性男地抑锤制细形菌DN忆A依赖悄的RN献A多聚股酶，语阻碍mR洋NA的合雨成。核酸饮类似恒物抗收病毒泻药物工阿糖轰腺苷(v康id怕ar页ab沾in胞e)、更贩昔洛巩韦（ga苗nc氏ic垮lo抵vi孕r）等达抑制伏病毒DN吼A合成编的酶榆，使我病毒北复制咸受阻篇，发敏挥抗窑病毒睁作用扣。(五)影响肢叶酸咽代谢细菌益不能横利用捆环境拒中的粉叶酸朽，而驰必须损利用骡对氨帐苯甲去酸和狱二氢乘蝶啶饶在二氢拍叶酸年合成沫酶的作刻用下扇合成爸二氢窄叶酸寇，再黎经二氢掌叶酸守还原福酶的作宪用形轨成四茧氢叶择酸。磺胺欲类和甲氧白苄啶可分蹄别抑果制叶畜酸合微成过再程中欲的二氢键叶酸搬合成拢酶和二氢涝叶酸值还原沙酶，影嫌响细穿菌体亏内的岔叶酸项代谢扇，导缴致细乘菌生得长繁良殖不刚能进滑行。抗结羡核药对氨搏基水押杨酸竞争息二氢积叶酸仔合成睁酶，跳抑制洗结核激杆菌齿的生魄长繁壁殖。第三赶节细菌昂耐药垒性（一蹲）细百菌耐驻药性飞的产内生细菌伙耐药车性(b顿ac型te园ri徒al犁r诱es照is抄ta涂nc序e)又称貌抗药去性是蹲细菌犹对抗钞生素不敏桃感的宣现象百。细菌哄在自身察生存企过程中的有一种宁特殊性表现骆形式议。微生凑物接理触到贸抗菌愚药，喷也会堂通过紧改变僻代谢永途径涌或制保造出杯相应数的灭零活物榨质抵稍抗抗狠菌药林物，漂产生性了耐响药性资。（二但）耐膜药性他的种殿类固有讽耐药闲（in素tr弟in丽si冬c触re穴si斩st心an躲ce）（天天然耐院药性迟）获得榜性耐砍药（ac拖qu真ir低ed具r鄙es冠is朴ta洽nc纯e）细菌云固有燥耐药蛋性的位特点次：是由免细菌百染色叼体基齿因决祸定；代代昆相传屿；不会犬改变产。（三消）耐秋药的享机制1.产生辰灭活央抗菌隶药物善的酶炸。2.抗菌什药物彩作用六靶位钢改变第。3.改变氧细菌纲外膜纠通透稿性。4.影响塞主动臂流出皂系统蚊。耐药细的机挽制获得皆性耐跑药由于豪细菌备与抗浓生素古接触怀后，巡寿由质粒介导乘，通过茎改变盼自身店的代暂谢途仿径，羊使其幕不被陕抗生素虏杀灭塘。细菌辽的获户得性御耐药捞特点欧：因不钉再接城触抗葱生素瓜而消浇失；也可独由质弹粒将院耐药择基因亦转移词给染叮色体根而代代相兰传，暂成为镇固有彻耐药触。1.产生贩灭活动抗菌返药物协的酶β-内酰皮胺酶联：（β-索la泊ct梦am源as握e）由染廊色体服或质浪粒介冬导。送对β-内酰夸胺类径抗生弄素耐勇药主卸要是胆细菌忆产生愧的β-内酰链胺酶贩使β-内酰横胺环烧裂开而使淋该抗吐生素订丧失要抗菌院作用衡。1.产生店灭活孟抗菌册药物紧的酶氨基翅苷类曾抗生拣素钝你化酶赔：（am汇in痕og桐ly抱co国si住de倦m制od跃if业yi顾ng造e惨nz贫ym咳e）细菌遵在接鸦触氨缺基苷污类抗坏生素倾后产滤生钝钥化酶脚使后呼者失锦去抗界菌作瓦用。其它掘酶类：细樱菌可躺产生你氯霉赠素乙秒酰转买移酶挖（ch胜lo种ra器mp前he较ni矿co放l松ac却et狼yl黑tr秘an费sf秆er诊as糠e,叶C陈AT）灭感活氯志霉素械；产情生酯快酶（es腊te联ra虑se）灭租活大茅环内昼酯类门抗生站素；座金黄弓色葡罚萄球缠菌产鸽生核嘴苷转荐移酶离（nu革cl谋eo境ti胀dy旗lt理ra扎ns堂fe讨ra煤se）灭摊活林颂可霉稀素。An川ti孝bi恨ot蠢ic眠s执An唐d石Th睛ei锤r救In各ac狗ti呢vi块ty强E涌nz赤ym嫂eAntibioticsInactivatingenzymeβ-lactamantibioticsβ-lactamaseAminoglycosidesAcetylase,Adenosinase,nucleotidase,PhosphataseChloramphenicolChloramphenicolacetyltransferaseMacrolidesEsteraseI,esteraseIILincomycinsNucleotidetransferase(S.aureus)2.抗菌食药物扯作用吸靶位晶改变①由于蒸与抗俩生素狂结合懒靶蛋先白的候改变写；②细雪菌与妥抗生字素接驰触之召后产街生一愧种新廉的靶蛋白硬；③靶证蛋白悼数量托的增幸加。3.改变摘细菌据外膜冰通透热性细菌汪接触盘抗生录素后非，可包以通避过改狱变通所道蛋威白（po械ri芦n）的范性质块和数胸量来僻降低谋细菌严的膜卧通透凝性。4.影响烛主动砍流出荡系统某些驶细菌档能将认进入界菌体湾的药革物泵迎出体乐外，窜这种心泵因怎需能心量，塑故称卫主动友流出礼系统(a涝ct暑iv送e依ef刮fl造ux桨s锹ys本te驳m)。流出骄系统院由三撒个蛋抄白组缘瑞成，冶即转惠运子普、附尾加蛋露白和众外膜梢蛋白兵，三煤者缺烛一不阿可，扬又称扰三联衡外排澡系统款（tr迎ip留ar缘瑞ti田te猾e帝ff滚lu冻x也sy灿st吩em）。抗生酸素外棋排泵挪穿透驻革兰莲阴性樱菌的导内膜沈和外愤膜示砍意图（四扰）耐炉药基班因的继转移笨方式突变凯（mu弟ta纺ti日on）转导绿（tr榜an蚊sd倚uc双ti岩on）转化流（tr席an陶sf学or彼ma饮ti独on）接合王（co请nj膀ug提at驰io役n）突变根（mu傲ta琴ti吊on）发生蒙在以演前敏询感的品细胞戒；发生六在基因凭编码忆蛋白这质的过袍程，享使其仙结构危改变烦，不揭再与约药物柜结合劲；发生要在负伶责转苗运药竭物的薪蛋白繁质、波某个漫调节厅基因出和启罩动子顺，从寨而改假变靶衔位，邻转运炸蛋白提或灭带活酶象的表参达。转导超（tr差an方sd朽uc妹ti交on）转导顷由噬场菌体咬完成植；噬菌备体的辨蛋白志外壳现上掺糠有细垄菌DN甲A，如窗这些葵遗传居物质口含有娇药物欧耐受盟基因段，则蛇新感础染的觉细菌希将获看得耐利药，易并将董此特喷点传刚递给若后代验。转化系（tr框an欲sf灿or表ma怕ti旱on）细菌嘉将环既境中虚的游费离DN群A掺进亲细菌哲这种建转移栋遗传姥信息捕的方亩式叫痛做转脏化。接合般（co永nj枕ug臣at邮io躁n）细胞痕间通呀过性飘菌毛浙或桥唐接进泥行基颤因传妹递称闪之为野结合娘；编码献多重泛耐药钓基因狠的DN萌A可能椅经此编途径梳转移资，它温是耐煮药扩堂散的唉极其齐重要振的机披制之唇一。第四塘节抗菌锐药物另的合宣理应倚用原蝇则合理粱用药即的原轨则1.支根据乞致病谦菌和床药物伴的特瞒点选艺用药枕物。2.剃抗菌堪药物友的预惜防性东应用突。3.减抗菌夜药物奇的联叫合应干用。4.扔防止砖抗菌进药的裂不合僚理应呆用。5.康肝肾少功能屑障碍圈的患号者合唐理用金药。联合浪用药佳的目损的1.增强仔疗效辨。2.减少际不良耀反应梯。3.延缓报或减淋少耐绑药性裁产生文。4.扩大昨抗菌曾谱。联合蜡用药乓的适壤应证1.病因抵未明即的严抗重感曲染脚如墨急性跑重症及感染亲。2.单一好药物庸难以母控制般的严精重感缘瑞染逼如情细菌倒性心掌内膜男炎。3.单一建药物摇难以殖控制暮的混田合感充染远如抵腹腔声脏器哲穿孔屡。4.长期煮用药苏易产替生耐柳药性缩慧如抗肺结核胸药。5.联合绝用药轰使毒拌性较办大的送抗菌僻药减默少剂火量。6.药物棍不易薪渗入伍的部绕位感栏染皂如青例霉素+滤SD预防兆流脑闭。联合铅用药沈的效盟果药物键分类宏：Ⅰ繁殖邻期杀就菌药秧：青盟霉素托类、怖头孢遭菌素虫类、魄万古展霉素坐类；Ⅱ静止传期杀亿菌药创：氨阵基糖丢苷类探、喹语诺酮孟类、蜡多粘爷菌素蜘类；Ⅲ快效享抑菌坡药：身四盈环素测类、代氯霉名素类肃、大滴环内厘酯类盒；Ⅳ慢效蚕抑菌拳药：悔磺苍胺类厕。Ⅰ板+较Ⅱ：贝协浪同Ⅱ傲+但Ⅲ：瓣相加旱或协寒同Ⅰ窜+苏Ⅲ：喝拮肆抗Ⅱ划+糠Ⅳ：板无关穗或相蜻加Ⅰ局+敢Ⅳ：无酬关或腐相加Ⅲ妥+亭Ⅳ：借相加小结樱（su裂mm怖ar还y)An剑ti砖mi俩cr膝ob包ia妖l饱ag悔en翼ts水a体re怜a咐mo竞ng伯t秩he秆m沉os即t息dr砖am吩at壤ic择e倍xa汇mp胁le抗s炒of原t灭he喷a谊dv序an吉ce暑s森of灶m鸽od剑er放n宿me邮di校ci颂ne.Th歉e俊ge我ne计ra竖l刻co好nc朴ep顶ts距i巩nc呀lu篇de丽m久ec家ha夺ni折sm吃s湿of纪a蠢ct找io乓n惑of洞a弓nt赶im甜ic撞ro首bi月al蜻a蹦ge盐nt盏s，me贤ch层an衣is您ms躺o僻f萝ba逢ct冻er贸ia千l远re传si漠st氏an测ce铃,烟th引e更an比ti握ba贩ct缠er鹿ia虹l涂sp绑ec裙tr碗um袜,墓ch缺em扑ot床he圣ra那pe威ut出ic昂i冷nd止ex杀,举ba肆ct楚er茶io泄st梦at骆ic策d葵ru虎gs印,沈ba挨ct瘦er肚ic擦id钢al纸d而ru厦gs沿,属mi吗ni党mu仪m射in豪hi画bi屿to恨ry袭c霉on籍ce铁nt腊ra引ti睡on太,听mi槐ni间mu斗m矮ba脉ct饼er惹ic袭id决al蜡c趴on徒ce公nt吃ra围ti隆on营a眯nd彻p岸os植t-绪an扭ti袖bi县ot浙ic贞e完ff懂ec出t.小结真（su衔mm口ar藏y)Th胜e亩me棉ch军an剂is病ms饥o概f注ac帖ti喉on尚o丘f脸an财ti来mi许cr欠ob决ia喇l谊ag柴en捐ts刑i棚nc心lu局de.In似hi虑bi名ti烂on王o敲f篇ce渔ll违w兵al帆l剂sy银nt摧he珠si帽s,念i刘nh龄ib蹲it殖io扁n吨or载m尖od终if剧ic往at亚io泡n浅of抗p解