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文档简介

放疗联合TKI治疗肺癌脑转移

山东肿瘤医院李宝生TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容4肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-635

血脑屏障

(blood-brainbarrier,BBB)周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成第一层:脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密,不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙;第二层:脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜,这个膜是连续的;第三层:脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过,除了氧气、二氧化碳和血糖;大部分的药和蛋白质由于分子结构过大,一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63星形胶质细胞6BBB毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接,从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障7Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度MeanyHJ,etal.CancerChemotherPharmacol,2008,62(3):387-92.脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%8Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung:2%9脑转移后的血脑屏障在鼠模型中显示当肿瘤直径>0.25mm时,血脑屏障通透性增加。发生脑转移后,肿瘤新生血管的完整性、局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。

脑转移发生后,TKIs在CSF中的浓度增加?

FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.10吉非巴替尼区在22例中位国N盆SC糊LC究患者艰脑师脊液固中的牛浓度MeanConcentration(ng/ml)Serum491.8±184.2CSF6.2±4.6Wa侦ng迈M疤,究et冷a摸l.迟J纽奉Cl去in伟O丈nc徐ol以,2恩9:两20栽11天;a尘bs棒tr映76抬08堵.CCS述F/Cse猪ru状m:1箱.3政±0教.7幸%Ge帐fi毛ti见ni撇b在血肺癌拆CS守F中缠的浓固度11CS罚F通透见率%Wa绍ng使M万,洗et廊a花l.栏J胞Cl尊in叠O耽nc师ol捞,2热9:蜻20岗11瓜;a铜bs炊tr娱76偿08.Ge略fi栽ti胁ni差b在昏脑转压移C丑SF鸟中的途浓度12一例NS斜CL呀C脑膜隙转移孤患者局,口枝服标乓准剂亿量吉镇非替怎尼治慎疗1歼0天慈后给盯药前狼及给茧药后死2小温时的移血清窝及脑危脊液阔中吉替非替椒尼的浊浓度步。Fu双ku跑ha蚀ra睡T揪,e仓t仁al芦.住To砍ho昏ku恼J施E扰xp娇M拦ed隆,2疑00驱8,笼21飞4(讯4)利:3陡59雨-6码3.Ge逼fi谋ti队ni泥b在爹脑转萝移C跑SF烤中的迅浓度13To鹅ga泪sh业i泰Y,姜et细a赖l.腰J柄Th蹈or亩ac宾O吓nc犁ol必,2台01拼0,泽5:牌95顿0-秋95洪5.Er益lo长ti序ni何b在仁脑转侄移患埋者C饱SF钩中浓租度14Erlotinib:Ccsf/Cplasma=6.3%±6.1%Ma凑su帆da需T钉,e愧t随al就.C夜an宗ce候r隆Ch铃em留o框P病ha乖rm逆,2爬01慕1,循67贪:1责46叉5-抵14听69焦.Er李lo述ti收ni她b在镜脑转竖移患苹者C劈燕SF蒸中浓侍度15J将Th扒or悬ac遗O回nc兄ol语.省20梦11夺;6钟:怪12谦87趋–1究28歼9用同浊位素窗C11标记业的厄泻洛替沉尼作专为P豪ET出/C魂T的魄示踪久剂获知古厄洛季替尼善能在今N旺SC嫁LC怪颅坚内转连移灶硬中的袜聚集TK五I疮在颅塔内转森移灶绕的靶决向浓初聚16同位锋素C11与特德罗凯逝结合症作为跨PE猴T/胁CT政检查峰的示笛踪剂本研欠究由天丹麦出奥尔虑胡斯稿大学处医院控报道一个32岁的中国从女性,因宁头痛挺、恶翼心、喊呕吐泥的颅挨高压店症状悟以及眉多次圾癫痫搬发作次入院诊断纯为NS凯CL纤C伴多烟发脑转韵移及灾脑膜县转移原发责灶穿速刺活列检,EG助FR检测逢为19外显李子突扇变Ca遗nc握er崖R熟es稿.退20蚁09躺;6脆9:姻87变3-著87肚8J歇Th爽or惭ac白O布nc走ol爹.啊20奶11衰;6警:端12朗87扎–1得28嫌917造影竞剂钆桶注射重后头届颅M览RI波的T买1加倦权图栏像:小脑歌有两汪个有歼增强逐信号棚的转稀移病腊灶把[搁C11]-构厄洛护替尼粒作为锄示踪厨剂的千PE歉T/妈CT沿图像领和头跪颅M坝RI谱图像惭进行刘整合面:小脑锐的这懒两个仓转移减病灶形有明片显的[C11]-厄洛阁替尼找浓聚正常裂脑组域织则脑没有[C差11狐]-厄洛愤替尼单浓聚厄洛团替尼版在颅虹内转劲移灶其有明狭显浓睬聚而且疤明显昂高于墨正常矛脑实油质J眯Th身or忍ac林O劣nc武ol童.负20咱11氏;6取:舒12践87哄–1避28踩918小分属子酪扇氨酸霜抑制芹剂能斜够通赢过BB骑B;尽管箩脑转乏移瘤酒形成爱后血圈脑屏玩障被磨破坏飞,但TK碰Is在脑腰转移佳患者CS付F中的压浓度者仍然悟较低切;TK趋I在颅息内转赔移灶亚的靶滨向浓馋聚Jo葵hn爷so羞n房诚JR宫,e鼓t喇al泉.C逮li甜n悄Ca馋nc级er捎Re胆s,注20途05签,1护1:姜64宅14壤-6享42违1.Li型J形,e霞t检al汁.I矮nv趁es背t误Ne欠w蕉Dr啊ug姜s,组20还06忌,2各4:竿29引1-亿29破7.小爬结TK址Is治疗NS硬CL私C脑转绞移的豆理论首基础TK煎Is联合切放疗剩治疗NS悬CL镰C脑转超移主床要穿内顾容TK刊I:表皮长生长湾因子滥受体剧的酪氨无酸激滤酶抑扫制剂新生顺血管筝形成转移抗凋蓄亡浸润增殖配体EG孤FREG云FR饺-T块KEG碍FR垂-T河K抑制晋剂厄罗掀替尼榴降低炊HI替Fa银&蹦V崇EG懒F双表达--毕增加甩血流骡量&准P轨O2Ce建rn插ig非li纹a片et柳a霸l.络P栽Lo硬S激On载e.20测09赔A群ug裂6森;4塞(8次):邪e6的53私9Ge捧fi墓ti洽ni阁b握en长ha推nc泳ed棋r写ad扰io爬se妥ns元it把iv铁it遮y训of芽t添um条or科c尊el猜lsBi奥an裁co滤e屡t志al寺.因Cl披in装C吹an蔬ce观r钓Re逢s颠20催02予;8宜:3士25晴0-匹32因58Ir集es粘sa陶+跌R警TCo拉nt荷ro换lRTIr外es驶sa-pe蕉rc修en肌ta贿ge孔o洪f管S型ph蜻as盘e做de哑cr址ea传se异d过af飞te猾r裕Ir锋es抵sa需&Ir忌es订sa匹+R华TBi宾an胡co赏C搞.读Cl枯in撞C讲an宗ce矛r矛Re特s句20尿02选;8字:3彩25爸0-糕32锣58Me渗ch真an省is神m捎of滔G艇ef辈it概in源ib灿r掠ad耀io均se度ns魂it中iz哄at典io悦nGe步fi风ti政ni斯b摘sp泛ee晴ds伤u抽p候ap材op肥to歇si护s乡丰of搬t午um怎or护c蹲el羽ls孔a保ft谨er帝R窝TBi声an财co耗C扶.凑Cl蚕in父C档an恶ce起r石Re漠s重20杨02览;8补:3绣25省0-研32放58RT奥+I肺re摩ss玻aRTIr娃es迎saGe靠fi岁ti皮ni士b剥in早hi孕bi饥ts的R呆T证in宰du撇ce暮d睡da泉ma睡ge质r代ep封ai准r污(眯We叶st纷er箱n照bl民ot著)Sh肢in电ta暮ni赵S舞.什et味a娃l.In驾t劝J急Ca不nc秀er脂2背00罪3;10脑7:10佣30绕–1域03傲7RT凡d腊am册ag部e评DN荒ANe晕ed耻D森NA贺r乏ep懒ai厉r竞en蚊zy胡meRT点en方zy胜meDN文A哨re待pa捐irGe抽fi悠ti疲ni坛b杜en挡zy紫meDN君A咬re陵pa清ir--坦Ir继es下sa工+R宇T睡(W良es且te搂rn双b蒜lo嚼t)RT糠a似ct蹲iv盖at标e垄EG霜FR楚-T稀K渐si恋gn帅al枯in免g退pa早th喊wa食y亡(R协as难-R哭af行-M遭AP举K)仁a仁nd尿s帆ti者mu届la踪蝶te招s烂ce弊ll株-c搂yc纵le迫p晶ro址gr浆es腾si沿onSh郑in叨ta草ni衰S真.In闷t氏J矮Ca吊nc怖er匪2压00淘3;10厕7:10蓄30蹦–1挂03繁7Ge笛fi理ti稿ni他b神co刚ul乐d颂in物hi载bi滴t洁mu腐lt奖is防te方p旱ph愁os筋ph备or她yl瞎at手io秀n坦of令E舍GF况R堤si片gn林al辅in唯g盈pa摘th济wa姨y,跌s表o窝sl码ow呢d矩ow搂n胃th洒e劣tu阔mo暮r局ce牙ll胡p鲁ro定li迅fe婶ra竞ti悬on搁a荡nd揭e牌nh勤an抬ce医t来he傍r往ad晕ia容ti侮on政s起te嘴ri风li愧za轻ti皂on敬.27TK够I放的射增妻敏的匀可能查机制降低S期细恢胞比烈例,粗增加G2洁/M期细巡寿胞比海例增加港放射蚀后肿偶瘤细过胞的评凋亡阻止党放射翻后DN粪A损伤女的修备复阻止EG保FR磷酸嘴化,输从而泰抑制楼放射新后肿查瘤细侧胞的尺增值Ir炕es性sa努提溪高了玩肿瘤量固有踢的放族射敏差感性羽,抑邪制了琴肿瘤男放射玩损伤他后的崇修复婆和增晋殖28临床铲研究航-ge桌fi存ti乖ni念b联合魄放疗A组缸:g初ef碑it惯in谅ib枝+S汗RS碑;B贞组:学SR吼S;C组驰:g昏ef瓶it新in熊ib飘;D社组:器对症作治疗潘德棋键,脖等.梦中国宇肿瘤盐临床疑与康疮复,分20库09垮,1俯6(粉6)干:5阻34幕-7排.29TK跪Is构联合丽放疗studytherapiespatientsresultsstatesCeresolietal2004gefitinib250mg/dN=4118/41伴BM且既往接受WBRTWBRT组:DCR56%(10/18)NoWBRT组:DCR9%(2/23)P=0.0006既往接受过WBRT的患者使用TKIs治疗获益更高WuCetal2007gefitinib250mg/dN=40肺腺癌BM颅内疗效:RR38%,DCR83%;全身疗效:RR32%,DCR77%;mPFS9mo,mOS15mo既往接受过放疗与未接受放疗两组间RR与DCR无差异Maetal2009gefitinib250mg/dWBRT40Gy/20f/4wN=21放疗开始时给予gefitinibRR81%DCR95.2%优于传统单纯WBRT不良反应轻Ce找re竭so孝li暂G积L,动et摘a期l.终A汁nn肿O旗nc病ol箩,2构00畏4,钻15示(7藏):毒10永42名-7尿.Wu群C劲,e总t稠al长.准Lu索ng液C闻an冻ce蹄r,侧20厨07虎,5今7:差35爽9-用64斑.Ma踩S停,e亿t傍al袭.助Lu僚ng抽C敏an薯ce计r,构20调09粉,6衔5(更2)鞋:1苍98仍-2妄03崇.30Ⅰ期怖研究钉:厄捧罗替罩尼(夕15捎0m默g/责天)秩同步莫WB够RT防(3遣0-虎35暮Gy霉/1爬0-播14锁f)鼻治疗旬NS宣CL辈C多低发脑春转移税,未津出现国明显凤的神获经系驼统毒匠性反耽应,趟7例应随访么患者归中有男5例方颅内伯疗效粒达到税了P通R,阻2例烘达到约了S肚D致。II赛期研碍究:J.前W界el厅sh泛,贡20袜11果A坟SC直O.仇A拘bs扔tr短ac块t直20骄3118告名患牺者E猾GF营R突翼变状书态通椒过D唐NA男测序初期训结果酒:厄洛笋替尼+全脑谋放疗破也许尺能延筹长NS制CL圣C脑转烟移患溉者的绳生存凑期发现EG增FR突变因率在纸这部熊分患绘者中杂更高赛,提坟示EG寒FR突变崭患者催脑转龄移风漫险更堂高尚需停要长映期的走随访贿来评迁价局狼部控轮制率阶,生笑存期互和神材经毒铁性入组剧40沸名脑艳转移促非小闲细胞第肺癌接受欢全脑巡寿放疗删+厄补洛替党尼1巷50慰m轻g叶/d混ay厄洛拆替尼杠维持校至P池DEr盒lo择ti文ni枯b联正合放破疗WB改I+误Ge筑fi亩ti炼ni图b治坐疗祝NS增LC业脑转揉移Fo咬ur稿(坛19孟%)朝a还nd次1浓3芬pa摘ti卧en丝式ts端(烫62酒%)慎:绩CR订a窜nd弄P追RMP共FS台a卡nd填O贼S:坊1肃0.蛋0萄mo阵nt沃hs伴(严95蛮%悼CI革:折7.贩5–昂12古.5翁m喂on室th糕s)森a面nd吼1痛3.吗0盏mo舞nt份hs赚(饲95稿%映CI殊:碍8.控2–东17宜.8凭mo骄nt讨hs漆)Th筐e扛mo肯st喷f遮re坝qu影en卡t斥to脆xi盘ci号ti迈es勾i清nc想lu受de醒d测ra楼sh乐(或86营%)建a劳nd质d昌ia险rr有he交a就(4选3%锄),晃w杆it运h魄on雄ly掀3榆p妖at主ie梦nt己s菌de勇ve绩lo革pi斗ng掩a假g编ra杜de赶I盖II星d孤ia貌r

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