伊立替康安全性管理课件

伊立替康安全性管理齐鲁制药王红敏伊立替康的临床应用广泛转移性大肠癌；其他晚期肿瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。伊立替康作用机制伊立替康是喜树碱的半合成衍生物体内活化成代谢物SN38，活性为伊立替康的100~1000倍拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶I-DNA的复合形式抑制DNA单链断裂后的修复双链断裂最后导致细胞死亡主要作用在细胞周期S期伊立替康—前体药物化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶IrinotecanIrinotecanABCB1ABCC1ABCC2ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由胆汁分泌入肠道APCNPCSN-38SN-38CYP3A4CYP3A5ABCB1ABCC1ABCC2ABCG2CES1CES2肝细胞膜伊立替康代谢过程肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶UGT1A1是一种什么酶

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏

人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族

UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P

UDP-葡萄糖醛基转移酶1A1（简称UGT1A1），参与多种物质的葡萄糖醛基化，这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代谢、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1*1A(TA)6TAAUGT1A1*27686C>AUGT1A1*291099A>CUGT1A1*6211G>AUGT1A1*28A(TA)7TAAUGT1A1*33A(TA)5TAAUGT1A1*34A(TA)8TAAUGT1A1G-3156A启动子区EXONGenetMed2009:11(1):21–34不同人群的发生基因型或突变概率略有不同！UGT1A1*28位点的相关结构UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，随着TA重复序列数目(5-8)的增加，UGT1A1表达下降。UGT1A1表达的下降，会导致SN-38的蓄积，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。粒细胞降低腹泻UGT1A1启动子区变异型的命名

6/6型：UGT1A1*1*1，最为常见，且活性较强，又称为野生型

6/7型：UGT1A1*1*28，活性略有降低，又称为杂合子突变型

7/7型：UGT1A1*28*28，最少见，活性最低，又称为纯合子突变型

UGT1A1启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患结直肠癌后所产生的突变强细胞毒性无毒性代谢酶毒副作用产生机理：伊立替康的毒副作用预测

JNatlCancerInst,2007.99(17):p.1290-5

FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，UGT1A1*28突变容易使患者产生中性白血球减少，要求临床医师慎重考虑给药剂量并建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。UGT1A1突变型——UGT1A1*28低酶活，不能完全代谢UGT1A1TA重复序列与伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1genotype%grade4/5neutropeniaN=52441.933.814.30510152025303540456/66/77/7UGT1A1genotypeObjectiveresponse(%)P=0.045FromMcLeodetal,2004中国人UGT1A16/6基因型携带率高于白种人王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.患者伊立替康治疗后迟发性腹泻发生率：中国vs.欧美LiuCY,etal.Cancer2008;112:1932-1940.王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.KohneCH,etal.JClinOncol2005;23:4856-4865.DouillardJY,etal.Lancet2000;35:1041-1047.3/4级腹泻发生率中国人的数据欧美人的数据UGT1A1

6/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(欧洲研究)UGT1A1*28基因亚型(白种人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性发生时间(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药ShulmanK,etal.Cancer2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A16/6基因型最有利于伊立替康的治疗

(亚洲研究)基因型分类2~4度迟发性腹泻

3~4度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数

%P1

6/6型11/5819.0%0.0034/586.9%0.0256/7型27/6541.5%12/6518.5%

7/7型15/2951.7%8/2927.6%

基因型分类3~4度中性粒细胞减少

4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数

%P1

6/6型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324

6/7型26/6540.7%6/659.2%

7/7型8/2927.6%13/2913.8%

王岩等.中华肿瘤杂志2007;29(12):913-918.迟发性腹泻的规范处理发生第一次腹泻时立刻服用洛哌丁胺4mg口服，以后2h一次，一次2mg直到稀便后继续使用12h。洛哌丁胺最多使用48h；使用洛哌丁胺腹泻次数不减少且加重时，应采取以下措施：

1.抑制消化液分泌，减少消化液生成：奥曲肽：Ⅱ度腹泻0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次；

Ⅲ-Ⅳ腹泻0.4-0.5mg+生理盐水250ml，缓慢静脉滴注4h，8-12h一次。

2.减少肠蠕动，增加水、电解质吸收：复方苯乙哌啶：2片/次，3次/天。

3.吸附肠腔有害物质SN-38：思密达、活性炭等。

通过上述处理，90%以上的患者大便次数显著减少，3-5天基本恢复正常。IV度腹泻的处理奥曲肽大剂量使用，苯乙哌啶、活性炭等继续使用；应及时采取以下措施：静脉补液，保持水、电解质和酸碱平衡，对症治疗；口服或静脉滴注抗生素：抑制肠道细菌生长，减少细菌所产生的β-葡萄糖醛酸酶，使肠腔内的SN-38G不能转化为SN-38，如庆大霉素、喹诺酮类。增强肠上皮细胞的修复能力，维护肠道组织结构和屏障功能:

谷氨酰胺：3粒/次，每天3次，连服2周。提高肠腔pH值，碱性环境下SN-38转变为羧酸盐形式，降低活性：碳酸氢钠片：2g/次,每天3次。诱导肠上皮细胞产生UGT1A1，使得排泄至肠道的SN-38经肠道催化生成无活性的SN-38G：沙利度胺口服100mg，每晚睡前1次，持续1周。饮食方面的注意少吃多餐。不吃易引起腹泻和腹痛的含纤维多的食物：