中晚期胃癌治疗进展课件

中晚期胃癌的内科治疗进展主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药物治疗可手术胃癌患者（N＝3838）单纯手术(N=1885）手术＋术后辅助化疗(N=1953）TheGASTRICGroup(GlobalAdvanced/AdjuvantStomachTumorResearchinternationalCollaboration)综合了17个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验Meta分析显示：胃癌术后辅助化疗对OS，DFS获益明显死亡HR＝0.8295%CI(0.76~0.90)9010008070506040302010术后化疗单纯手术生存率，%012345678910随机化后时间，年荟萃分析显示

胃癌术后辅助化疗可显著提高患者生存期JAMA,2010,303(17):1729-1737

单纯手术

化疗组

风险比[95%CI]

5-yrOS 49.6% 55.3% 0.82[0.76-0.90]

5-yrDFS 48.7% 54.0% 0.82[0.75-0.90]

10-yrOS 37.5% 44.9% NA

MOS 4.9yr 7.8yr NA

17项研究共3,838例患者

辅助化疗5年和10年的绝对获益为5.8%和7.4%JAMA,2010,303(17):1729-1737可切除胃癌的辅助治疗术后放疗/化放疗（INT-0116、CALGB80101、ARTIST）围手术期化疗（MAGIC）术后辅助化疗

（ACTS-GC、CLASSIC）5-FU/LV+放疗

(45Gy)(n=281)120化放疗单纯手术24489672死亡风险比:1.35;

95%置信区间:1.09–1.66;p=0.005中位生存:27vs36个月中位无病生存时间:19vs27个月高选择人群

(都是

R0切除且术后恢复良好)只有64%完成治疗显著治疗相关毒性毒性相关死亡:1%3/4级

不良事件:73%R可切除

Ib–IV期

(M0)胃或食管胃交界腺癌n=556(<D154%D1=36%,D2=10%)观察

(n=275)1.00.80.60.40.20.0预期可能性入组后月数0.0总生存0MacdonaldJS,etal.NEnglJMed2001;345:725–30术后化放疗:

SWOG9008/Intergroup0116临床试验2736可切除的胃、食管胃结合部或低位食管腺癌

(n=503)术前

ECFx3手术切除术后ECFx3手术切除

R围手术期化疗单纯手术72012243648601.00.80.60.40.20.02024总生存死亡风险比:0.75;

95%置信区间:0.60–0.93;p=0.009中位生存:24mvs20m5年生存:36vs23%ECF有13%总生存获益围手术期化疗耐受良好

(5%因为毒性没有完成围手术期治疗)没有增加术后并发症预期可能性月数CunninghamDetal.NewEnglJMed2006;355:11-20围手术期化疗:MRCMAGIC临床试验S-180mg/m2/天

x28天

q6wx12个月

(n=529)R观察组

(n=530)根治性切除术的II–III期胃癌;所有病例D2以上切除

(n=1059)

主要终点:总生存辅助化疗:ACTS-GC临床试验随机后年数S-1 71.7%单纯手术61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100总生存

(%)S-1 65.4%单纯手术

53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345随机后年数050100无复发生存

(%)5年总生存5年无复发生存Sakuramotoetal.NEnglJMed2007;357:1810-20,SasakoMetal.JClinOncol2011;29:4387-93

II,IIIA或IIIB期胃癌,

D2根治术后6周

随机分组术前未行化疗

或放疗n=1035卡培他滨:1,000mg/m2bid,d1–14,q3w奥沙利铂:130mg/m2,d1,q3w随机分组1:1†

n=520n=515主要观察终点:3年DFS‡次要观察终点:总体生存期和安全性†

按分期，国家，年龄，性别，淋巴结转移情况来分层‡

GASTRIC项目:3年DFS和5年总体生存率密切相关,

Burzykowskietal.ASCO2009辅助化疗组:XELOX8周期(6月)观察组:不进行辅助化疗BangYJ,etcASCO2011LBA4002.卡培他滨联合奥沙利铂术后辅助治疗胃癌：CLASSICIII期临床试验（中国参与）XELOX组3年DFS，3年OS显著高于观察组观察组(n=515)

60% 1.00.00.20.40.60.80DFS36912151821242730333639424548513年绝对差值:14.0%XELOX (n=520) 74% HR=0.56(0.44–0.72)p<0.00013年DFSTime（months)ITT人群采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险44%

BangYJ,etcASCO2011LBA4002.1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time(months)XELOX (n=520)

83% HR=0.72(95%CI0.52–1.00)P=0.0493观察组

(n=515)

78% 3年OSXELOXvs观察组复发人数（治疗组vs对照组

）18.1%vs30.1%(39%↓)局部复发（治疗组vs对照组

）4.4%vs

8.5%，腹膜转移（治疗组vs对照组

）9.2%vs

11.4%远处转移（治疗组vs对照组

）8.5%vs

15.1%（44%↓）MitsuruSasako,etcJCO.2011.36.5908BangYJ,etcASCO2011LBA4002.XELOX联合化疗可显著降低术后复发风险

尤其是局部复发和远处转移XELOX联合化疗可使不同分期，不同年龄

患者一致稳定获益0.30.5123HRIIIIIAIIIB5153771430.550.35–0.840.560.39–0.810.570.35–0.95nHR95%CIStage：

All1,0350.58≥65nHR年龄组,岁<657662690.63HR(95%CI)1.510.60.40.20.46All1,0350.58BangYJ,etcLancet.2012Jan28;379(9813):315-21.韩国III期试验(ARTIST):可切除胃癌

术后辅助XP与XP+放疗的III期试验Lee,etal.ASCOGI2009XP:

希罗达2000mg/m2/dayd1-14

顺铂60mg/m2d1q3w

最多6疗程

D2根治胃癌主要终点:3年无病生存率次要终点:总生存,毒性,生物标记分析458例患者随机化随

机化XP:

2疗程希罗达

1625mg/m2/day+放疗45Gy

5周XP:

2疗程总体而言，增加放疗（XRT）并没有显著延长无病生存(DFS;P=0.0862)亚组分析显示：加放疗后显著延长淋巴结

阳性患者DFS（IB,IIvsIII,IV;P=0.0471HR,0.6865;95%CI,0.4735-0.9952;）相比术后化疗，

联合化放疗对N+的患者可能有更多获益Lee,etal.JClinOncol2011.39.1953INT0116与ACTS-GC试验结果对比

试验随机分组病例数3年OS%3年RFS%局部复发率%远处转移率%INT0116放化疗组2815048713手术组27141311912ACTS-GC

化疗组53980.172.21.310.2手术组53070.159.62.811.3复发率可能受到不同手术方式的影响INT0116ARTIST术后放化疗术后放化疗D054%0D136%0D210%100%复发率43%25.2%NEnglJMed,Vol.345,No.10，2001；JClinOncol2011.39.1953主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药物治疗2010胃癌NCCN指南两种1类共识方案

V-325III期试验:DCFvsFP主要目的:DCF的疾病进展时间（TTP）优于FP多西紫杉醇+顺铂+

infused5-FU(DCF)顺铂+infused5-FU(FP)VanCutsemetal.JCO2006R未经治疗的进展期胃癌(n=445)MoiseyenkoVMetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002).DCF方案的由来DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择Moiseyenkoetal,JCO2007,例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）3—4级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热MoiseyenkoVMetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002).

V-325III期试验:DCFvsFPREAL-2:试验设计未经治疗的,胃癌-食管癌或胃癌(n=1002)Epirubicin+cisplatin+5-FU(ECF)Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)Epirubicin+oxaliplatin+5-FU(EOF)Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)随机化主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较Cunninghametal.NEJM2008ECF系列方案的诞生REAL-2:总生存卡培他滨非劣效于静脉5-FU奥沙利铂非劣效于顺铂Capecitabine (n=480)5-FU (n=484)10.99.612Estimatedprobability24360.80.60.40.20.01.0HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)*PerprotocolpopulationMonths244872123610.410.0HR=0.92(95%CI:0.8–1.1)601.00.80.60.40.20.0

Oxaliplatin (n=474)Cisplatin (n=490)EstimatedprobabilityMonths00Cunninghametal.NEJM2008Cunninghametal.NEJM2008REAL-2结论奥沙利铂可替代顺铂卡培他滨可替代5-FUECF、ECX、EOF和EOX四方案作为一线治疗晚期胃癌和食管腺癌均疗效确切EOX较ECF提高生存Cunninghametal.NEJM20082011胃癌NCCN指南FP、XP方案列入一类共识XP希罗达

2000mg/m2/d，分两次口服，d114q3w顺铂80mg/m2

静脉输注3小时随机分组FP5-FUc.i.v

800mg/m2d15q3w顺铂80mg/m2

静脉输注3小时n=160

n=156主要研究目的:XP方案的无进展生存期（PFS）不亚于FP方案KPS≥70%18–75岁进展期/转移性

胃癌

(AGC)≥1可测量的转移灶既往未因AGC接受治疗316例患者Y-KKang,etalAnnalsofOncology,2009ML17032试验：

XP

vsFP一线治疗晚期胃癌ML17032试验为一项开放、随机的国际多中心III期临床试验，由包括了中国在内的13个国家、46个中心注册参与。EstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.04)ComparedtoHRupperlimit1.25,p=0.00081.00.80.60.40.20.0XP(n=139)FP(n=137)MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)SuperiorORRwithXPvs.FPConfirmedresponse

%(95%CI)XP

(n=160)FP

(n=156)p-valueOverallresponse41(33–49)29(22–37)0.030SuperiorPFSwithXPvsFPML17032研究中国病人亚组分析：

XP组较FP组显著延长PFS2012版NCCN较2011版无显著改动推荐更为细化2012胃癌NCCN指南，三药vs两药一线治疗DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择Moiseyenkoetal,JCO2007,例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）3—4级毒性DCF221/227224/23037%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF25%3.78.6胃炎，肾毒性*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热MoiseyenkoVMetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002).

V-325III期试验:DCFvsFP晚期胃癌治疗随机研究：顺铂+卡培他滨vs顺铂+卡培他滨+表柔比星既往未曾化疗的晚期胃癌患者99例RCX（顺铂75mg/m2iv，d1；卡培他滨1000mg/m2bid，d1-14；n=45）q3wECX（表柔比星100mg/m2

加CX，n=44）q3w推荐二线化疗推荐二线化疗失败后Yunetal.JCO29:2011(suppl4;abstr46)SOX（342）SP（343）一线晚期胃癌N＝685R1:1SOX(oralS-140mg/m2b.i.d.for14daysplusoxaliplatin100mg/m2ivonday1,q3w)SP(oralS-140mg/m2b.i.d.for21dayspluscisplatin60mg/m2ivonday8,q5w)主要研究终点：PFSJClinOncol30:2012(suppl34;abstr60)III期研究：SOXVSSP一线治疗晚期胃癌SOX（335）SP（338）HRPPFS5.5m5.4m1.004;95%CI0.840-1.199--RR55.7%52.2%--0.374grade≥3AEsSOX（318）SP（324）中性粒细胞减少19.5%41.5%发热性中性粒细胞减少症0.9%6.9%低钠血症7.1%15.2%神经病变4.4%0%相比SP方案，SOX方案疗效相当，神经病变相对较高，但血液学毒性明显降低，III期研究：SOXVSSP一线治疗晚期胃癌JClinOncol30:2012(suppl34;abstr60)维持治疗模式的探讨一线治疗胃癌治疗模式转变的思路——

非小细胞肺癌与结直肠癌维持治疗的成功确诊

CRPRSDPDPD观察、等待二线或后续一线确诊CRPRSDPDPD一线维持治疗二线或后续晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312

X+Paclitaxel→X维持研究终点:OS,TTP,ORR,安全性中位随访：16.2月LShen,etal.ASCOGI2011卡培他滨既往未曾治疗的晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel+卡培他滨

(最多6个周期或毒性无法耐受)进展或毒性无法耐受

（真正的中国人群数据）

入组与治疗：从12/2006到4/2010,入组195位患者(ITT)。45位患者在希罗达和紫杉醇治疗后，继续希罗达维持治疗（中位OS长于590天）23位患者接受手术治疗（中位生存时间尚未达到）疾病进展后，61位患者接受二线治疗，包括奥沙利铂/依立替康为基础的化疗、靶向治疗、局部治疗ITT患者疗效：ORR:33.3%;PFS：208天(95%CI:169.1-246.8)；OS：456天(95%CI:286.9-624.2).¾级毒性反应：白细胞减少(13.8%),脱发(13.3%),中性粒细胞减少(8.2%),乏力(6.7%),恶心/呕吐(5.1%),HFS(5.1%),腹泻(3.6%),神经毒性(3.1%),肝功能异常(2.6%),没有治疗相关死亡发生。本II期研究表明，TX-X作为晚期胃癌一线治疗方案显示了良好的疗效和耐受性，进一步III期研究正在进行中晚期胃癌维持治疗II期研究：ML20312

X+Paclitaxel→X维持治疗研究结果晚期胃癌化疗的优化——维持治疗1.Murad,etal.Cancer1993;2.Vanhoefer,etal.JCO2000;3.Ajani,etal.JCO2010;4.VanCutsem,etal.JCO20065.Dank,etal.AnnOncol2008;6.Cunningham,etal.NEJM2008;7.Kang,etal.AnnOncol2009;8.Y.H.Kim,etal.ASCOGI20119.Lshen,etal.ASCOGI2011EOX6XP7ECX6ECF6DCF4EOF6IF5CF4FAMTX2BSC1月C+S13BSC=最佳支持治疗F=5-FU

A=阿霉素MTX=甲氨蝶呤;S=S-1C=顺铂

I=依立替康E=表阿霉素;O=奥沙利铂D=多西他赛

X=希罗达FC=氟尿嘧啶＋顺铂ECX=表阿霉素/顺铂/希罗达XP=希罗达＋顺铂IRI-S=伊立替康+s-112

0 510 15X+紫杉醇→X9S-1+多西他赛8IRI-S主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药物治疗二线方案伊立替康联合顺铂（2A类）伊立替康联合氟尿嘧啶类（5-Fu或卡培他滨）（2B类）伊立替康联合多西他赛（2B类）伊立替康联合丝裂霉素（2B类）单药伊立替康（2B类）单药多西他赛或紫杉醇（2B类）替代方案（2B类）吉西他滨、5Fu/LV脂质体多柔比星、顺铂、5Fu丝裂霉素为主的联合方案依托泊苷厄洛替尼年代国家n一线治疗二线治疗RR(%)DCR(%)TTP(m)OS(m)2004英国38CDDP为主mFOLFIRI29633.76.42005韩国64紫杉类/DDPmFOLFIRI21462.57.62008韩国97T+5-FU+DDPmFOLFIRI12.3/2.26.22005韩国32紫杉类*IRI70mg/m2,

P30mg/m2q2w15.662.5113d184d2007日本225-Fu为主I80mg/m2,

P25mg/m2q2w36.477.35.310.62008韩国415-Fu/CDDPDOC+IRI20.4/2.78.92004韩国37CDDP为主IRI125mg/m2qw×42042.82.65.2伊立替康为主方案作为晚期胃癌二线治疗的疗效

*:31.3%联合顺铂；IRI：依立替康；

P：顺铂；DOC：多西紫杉醇拒绝RCT,但愿意接受SLC的患者愿意接受RCT的患者筛选RCT患者拒绝RCT,但愿意接受BSC的患者SLCSLCBSCBSC2:1随机分组RCTRCT+PPT多西他赛或伊立替康ClinicalT,

NCT00821990RCT:随机对照试验

PPT:患者偏好试验ASCO2011AbstractNo.4004比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌——研究设计比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌——研究设计根据PS和既往化疗史进行分层研究者确定SLC方案SLC治疗，直至进展,出现毒性或退出研究多西他赛60mg/m2q3wks或伊立替康150mg/m2q2wks随机分组21单纯BSCBSC前进行严格的QC检查先验定义标准BSC方案BSC可随时退出BSC所有患者都以同样的方式接受治疗和随访ASCO2011AbstractNo.4004N=193N=128N=65ASCO2011AbstractNo.40040612180.00.20.40.60.81.0多西他赛+BSC伊立替康+BSC单纯BSC生存概率月Log-rank

P=0.114ASCO2011AbstractNo.4004HR0.63(CI0.47-0.86)P=0.004比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌——生存分析ASCO2011AbstractNo.4004氟尿嘧啶和铂剂是一线化疗的标准药物，而DOCorIRI已逐步成为二线化疗的治疗选择联合BSC显著改善有既往治疗的AGC患者的OS所有亚组均有OS获益,包括有两次既往化疗和ECOGPS为1的患者ASCO2011AbstractNo.4004比较二线化疗(SLC)联合最佳支持治疗(BSC)和单纯BSC治疗进展期胃癌——小结ASCO2011AbstractNo.4004主要内容胃癌辅助治疗晚期胃癌一线治疗二线化疗分子靶向药物治疗胃癌靶向治疗细胞表面受体抑制剂：

Her-2，EGFR，VEGF，IGF-1R，c-Met细胞周期相关的药物靶标：丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂表观遗传变化的抑制剂：组蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制剂下游信号抑制剂：

HSP90，Ubiquitin-proteasome,mTOR

ToGA研究——

试验设计HER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)来自24个国家3807份肿瘤样本中心实验室检测，3667份肿瘤样本被检810例HER2阳性,总的阳性率22.1%584例HER2阳性患者被随机分为两组进行观察一线治疗ToGA研究

——

OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1131.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813ToGA研究

——中国亚组患者疗效与总体比较

ToGA总体患者中国亚组患者FPFP+HFPFP+HN=290N=294N=48N=36生存期（月）11.113.89.712.6HR（95%CI）0.74[0.60;0.91]0.72[0.40;1.29]无进展生存期（月）5.56.75.56.8HR（95%