手性与手性药物

关于手性与手性药物第1页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三手性是自然界的基本属性宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。……生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。LouisPasteur法国化学家巴斯顿第2页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。

手是手性的—右手与左手成镜像。手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。手性第3页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。第4页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。第5页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。第6页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤第7页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三第8页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋第9页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。第10页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生螺旋线，而在空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋面不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。在贝类中较普遍的方向是往右旋转，但也有些种类的贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一般是往左旋转。第11页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。

(-)-乳酸 (R)

(+)-乳酸(S)有机手性分子第12页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三有机分子手征性的发现1848年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体第13页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的；手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的；手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等；手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，2003年>1600亿美元，预计2010>2000亿美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右。手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性技术的知识产权问题。手性(Chirality)的重要性第14页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。生物分子手性同一性第15页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三

有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨拉姆

(AbdusSalam,1979年诺贝尔物理奖获得者)设宴请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左(或右)边筷子，结果左右对称性打破了。

自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，才有可能解决这一难题。手性的起源：萨拉姆规则第16页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。

手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则第17页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三反应停:五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性与人类健康:“反应停”悲剧第18页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性

1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。

进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可导致严重的致畸性。第19页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三

虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。手套与左右手的相互关系手性识别第20页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三“苦”“甜”第21页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三严格地来说，手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但通常，手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。手性药物第22页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三手性与手性药物化合物的活性关系一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的药理活性；只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用；各种对映体具有定量上不同的活性;两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。

在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就可能存在四种不同的情况：第23页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三第24页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三♧世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场第25页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三获得手性化合物的不同途径拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不对称合成第26页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家野依良治(R.Noyori)和美国化学家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到“手性”产物。第27页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三第28页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三孟山都公司的L-多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）治疗帕金森病第29页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（>10,000吨/年）material amountMEA-imine 10,000Kg [Ir(COD)Cl2]2

34gLigand 68gNaI 92gH2SO4 250gH.U.Blaser,ASC2002,344,17除草剂第30页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三不对称催化在精细化工品生产中的应用Productionprocesses: Pharma(generics,NCE) 7 Agro 2 Flavors&fragrances 2 Intermediates(PH,other) 2 Chiralbuildingblocks 2H.U.Blaser,F.Spindler,M.Studer,AppliedCatalysis:AGeneral221(2001)119.成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！第31页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三手性金属配合物催化不对称反应示意图第32页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三九寨风光水相不对称催化反应第33页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三生物催化反应第34页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三酶催化第35页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三树状分子酶Dendrizyme外层区内层区

核心第36页，讲稿共38页，2023年5月2日，星期三

在推动人类文明和社会进步方面，化学在