恶性肿瘤分子靶向治疗

关于恶性肿瘤分子靶向治疗第1页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三教学目的与要求熟悉恶性肿瘤分子靶向治疗的概念以及分子靶向药物的分类；掌握常见恶性肿瘤分子靶向治疗的基本原则、适应症和禁忌症以及副反应；了解肿瘤的分子分型的发展方向。第2页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

依据已知肿瘤发生中涉及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤靶向治疗的基本概念第3页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三理想的肿瘤靶点具有以下特点①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性

第4页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三分子靶向药物的共同特点①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效第5页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三分子靶向药物的范畴①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗第6页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

靶向药物作用机制第7页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三第8页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：1.吉非替尼（Gefitinib）、厄罗替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab。⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。第9页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三表皮生长因子受体

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,

EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制剂

第10页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

EGFR基因突变苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

第11页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏F.Hoffmann-LaRoche吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）第12页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

第13页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。

甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）第14页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。第15页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三GIST的组织病理学:诊断应用的生物学标记GIST表达CD117(c-Kit酪氨酸激酶受体)

阳性率

>95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率

60%－70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率

15%－60%GIST不表达结蛋白S-100

CD117(c-Kit)–阳性GIST组织染色第16页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三CT扫描结果：肿瘤体积缩小2000年6月27日2000年10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后第17页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三CT与

PET扫描比较2000年7月3日2000年10月5日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后第18页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三抗EGFR的单克隆抗体第19页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC

美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案

2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225的临床适应症第20页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

抗Her-2的单克隆抗体

第21页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。作用机制是干扰Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。

曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）第22页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。

Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。临床疗效第23页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体第24页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

是一种针对血管内皮生长因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）第25页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。

Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS10.9个月，而单用PTX，PFS6.1个月。

Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的临床疗效第26页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。Avastin的临床疗效第27页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

抗CD20的单克隆抗体

第28页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）

生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。第29页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR75%。

R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。美罗华的临床疗效第30页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解且病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。美罗华的临床适应症第31页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

泛素-蛋白酶体抑制剂

第32页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。

26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。

PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制第33页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。第34页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

多靶点抑制剂第35页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。

舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）

第36页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。

2006年ASCO大会上，一项Ⅲ期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。

第37页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）商品名：多吉美（Nexevar）生产商：德国拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。第38页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。

1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafinib的作用机制第39页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天vs84天，P<0.000001），总有效率达39%。

2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。Sorafinib的临床疗效及适应症第40页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。

拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）第41页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三Lapatinib治疗乳癌的临床疗效

在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。

Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。

第42页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三Lapatinib治疗肾癌的临床疗效

在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。第43页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。

2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）

第44页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

与TXT合用二线治疗Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延长了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。

40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。Vandetanib的临床适应症第45页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三常见分子靶向药物的副反应及处理第46页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

Anti-EGFR药物最常见的副反应毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR的表达并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）第47页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的浅表皮囊炎

皮肤活检可见明显变薄的角质层

常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.第48页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗

林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效

组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光

分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）第49页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻

药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻

正常肠道菌群的改变导致腹泻

EGFR突变状态与腹泻无明确相关性，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素

常见分子靶向药物的副反应(消化道毒性）第50页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上的患者会出现腹泻

多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物

75%左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓解症状

三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗

分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）第51页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗

，粒细胞及血小板减少（粒缺性发热1%）贫血的报道多见于长期用药的患者，具有剂量依赖性曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（III~IV发生率<1%）利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高

（III~IV发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道（III~IV发生率6.2-8.2%）常见分子靶向药物的副反应(血液学毒性）第52页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

G-CSF

/GM-CSF升白细胞/血小板治疗，粒缺性发热或IV度骨髓抑制可预防性使用抗生素预防感染

肿瘤相关性贫血（CancerRelatedAnemia,CRA），EPO治疗/补充铁剂/输血IV度血液学毒性或持续时间长无法恢复必要时停药

分子靶向药物副反应的处理（血液学毒性）第53页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性

转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确

常见分子靶向药物的副反应(肝脏毒性）第54页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

机制不明，目前多数治疗是经验性的

出现3~4级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药

恢复到1级以下，可减量后重新给药

若6~12周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量

若再次出现，则应停药（伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告）

分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）第55页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害

VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度对血管内皮反应性下降，末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少，导致血压升高常见分子靶向药物的副反应(肾脏毒性及高血压）第56页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

出现CTC2~3级高血压应暂停靶向药物治疗，如贝伐单抗，予降压处理至治疗前水平或低于160/100mmHg再继续治疗出现CTC1级蛋白尿可监测尿常规或24小时尿蛋白继续给药；CTC2~3级行24小时尿蛋白定量检测，>2g需暂停治疗；尿蛋白>2g超过3月及出现CTC4级（肾病综合症）需永久停药

分子靶向药物副反应的处理（肾脏毒性及高血压）第57页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

EGFR-TKI少见但极为严重的并发症

发生率<1%，而致死率接近0.3%

表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退

有肺部合并症的患者更容易出现

常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）第58页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用

急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素来处理

分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）第59页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成

减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度

促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关

舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）第60页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三

任何级别的动脉栓塞需永久停药静脉栓塞予