抗肿瘤药物常见不良反应及处理

关于抗肿瘤药物常见不良反应及处理第1页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三内容提要抗肿瘤药物不良反应概述抗肿瘤药物不良反应分类详述第2页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药物的作用特点在杀死肿瘤细胞的同时：损伤机体代谢旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性的损伤某一特定的组织或器官第3页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三抗肿瘤药的不良反应的分类根据不良反应发生的时间不同，临床上分为：立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器损害远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不育第4页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三不良反应的分类根据不良反应的发生部位血液系统消化系统过敏反应脏器损伤神经系统皮肤及相关毒性局部反应HanT.CapitalMedicine2008.第5页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗贫血血小板减少中性粒细胞减少第6页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液系统毒性：骨髓抑制常见的毒性反应，约占90%临床表现白细胞减少(最为常见)多在用药后第2天开始，7-10天降至最低血小板减少贫血作用药物低危药物高危药物VCR、博来霉素、DDP紫杉醇、CBP、米托蒽醌、IFO、长春地辛、替尼泊苷、氮芥类直接死因：严重感染和出血《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第7页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三骨髓抑制评级标准(WHO)《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.0度I度II度III度IV度血红蛋白(g/L)≥11095-10980-9465-79<65白细胞(×109/L)≥4.03.0-3.92.0-2.91.0-1.9<1.0粒细胞(×109/L)≥2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075-9950-7425-49<25出血无瘀点轻度失血明显失血严重失血第8页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三骨髓抑制：贫血贫血的治疗促红细胞生成素(EPO)阿法达贝汀输血EPO：减少输血，改善患者生活质量Hb≤10g/dL，且有症状，EPO治疗指征：Hb≤8.5g/dL，且有气促、低血压症状种类浓缩红细胞全血《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版第9页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三骨髓抑制：血小板减少导致自发性出血外周血小板计数<50×109/L，引起皮肤或黏膜出血外周血小板计数<20×109/L，有自发性出血可能治疗方法：血小板成分输血细胞因子IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.第10页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三骨髓抑制：中性粒细胞减少中性粒细胞减少引起白细胞减少症(白细胞计数<4000/mL)1同时存在免疫功能抑制2中性粒细胞减少性发热1严重的并发症诊断：中性粒细胞减少伴发热，排除癌性发热可并发重度感染，甚至死亡常见并发感染：肺炎、败血症、腹膜炎死亡率：4%-21%粒细胞缺乏症<500-1000/mL粒细胞减少症<1800-2000/mL1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版第11页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三发热性中性粒细胞减少的治疗[1]CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用规则初次化疗者原则上不预防性应用CSF，出现概率超过40%可考虑初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少并延迟化疗进行，下周期化疗时可预防性使用CSF建议化疗后1-3天内（通常为48小时后）开始给予G-CSF剂量5ug/kg，皮下注射，至中性粒细胞恢复/接近正常水平不推荐常规使用CFS来提高化疗药物剂量针对病原体治疗

临床指南建议，白细胞减少性发热患者开始发热时，使用广谱抗菌药物《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版第12页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三白细胞减少的处理方法口服升白药为主如利血生、鲨肝醇等白细胞计数×109/L<3.0×109/L<1.0×109/L3.0×109/L-4.0×109/L皮下注射粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子使用升白药外，可给予成分输血，如白细胞《肿瘤规范化诊疗指南》于世英主编.华中科技大学出版社2009年7月第一版第13页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液毒性的小结根据外周血象进行药物剂量调整一般化疗前后及过程中需监测外周血像变化必要时调整药物剂量提升血象贫血明显，可使用促红细胞生成素皮下注射血小板减少可使用白细胞介素-II或输注血小板防止感染白细胞计数<3.0×109/L时应积极预防感染，<1.0×109/L时，应无菌隔离已经出现发热等感染症状时，应使用抗敏感抗生素防止出血：有出血倾向者应给予止血药除白血病外，当白细胞计数<3.5×109/L，血小板计数<80×109/L时不宜应用化疗药物《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第14页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗恶心/呕吐黏膜炎腹泻便秘第15页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三消化系统毒性反应化疗药物常见不良反应之一发生率：65%-85%作用机制反应程度相关因素用药种类、剂量、次数、单用/联用、患者个体差异、心理状态等刺激胃肠道粘膜上皮细胞，抑制其生长刺激经传入神经至植物神经系统与脑干引起不同程度、不同类型的胃肠道反应《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第16页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三评级标准(WHO)0度I度II度III度IV度胆红素≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N>10NALT/AST≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N>10N碱性磷酸酶(AKP)≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N>10N口腔正常疼痛、红斑红斑、溃疡可进一般饮食溃疡只进流食不能进食恶心呕吐无恶心短暂呕吐呕吐需治疗难控制呕吐腹泻无短暂(<2d)能耐受(>2d)不能难受、需治疗血性腹泻便秘无轻度中度重度、腹胀腹胀、呕吐《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第17页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三消化系统：恶心/呕吐[1]进展期肿瘤患者发生率约21%-68%1可由功能性障碍或器质性病变引起1发病机制2化疗药物直接作用于呕吐中枢 1化疗药物对消化道黏膜的嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神经递质 2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区 3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐1临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.2《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.第18页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三恶心/呕吐的治疗

发生

化疗给药后 24小时

处理

可给予地塞米松+胃复安

发生

化疗前2-3小时

处理

给予抗焦虑药物精神性呕吐急性呕吐迟发性呕吐中等致吐化疗方案

处理：恩丹西酮、地塞米松轻度致吐化疗方案

处理：胃复安、丙氯拉嗪高致吐化疗方案

处理：预先恩丹西酮、地塞米松、甲强龙临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.第19页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三消化系统：黏膜炎引起黏膜炎的药物5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤等大剂量化疗药物，依托泊苷、美法仑等发病机制化疗开始的2-4天药物对分裂旺盛的口腔粘膜细胞的直接损伤继发感染以及自体或异基因造血干细胞抑制的粘膜损伤治疗减轻疼痛加速修复：GM-CSF漱口促进愈合预防感染：氯己定、生理盐水、过氧化氢、小苏打等《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.第20页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三消化系统：腹泻引起腹泻的药物：如5-氟尿嘧啶、CPT-11、EGFR-TKI机制1：化疗对肠粘膜的急性损伤；白细胞低下继发感染治疗2支持治疗：调节水、电解质及酸碱平衡、调整饮食病因治疗：晚期癌症患者多见伪膜性肠炎，临床常用甲硝唑对症治疗吸收剂、吸附剂、粘膜保护剂、阿片剂、中草药治疗常用药物：甲基纤维素、思密达、碳片、易蒙停、可待因1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.第21页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三消化系统：便秘定义：排便间隔超过48小时，粪便硬而不易排除，粪便在结肠内停留时间过长，水分含量过低治疗全胃肠道动力药物，吗丁啉、普瑞博思等导泻药，刺激分泌，减少吸收；不可长期滥用润滑性泻药(石蜡油)盐类泻药(硫酸镁、氢氧化镁)刺激性泻药(番泻叶、大黄、缓泻药)灌肠，较为有效及安全开塞露肛注、甘油栓肛注、肥皂水灌肠等临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.第22页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗第23页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三过敏反应以L-ASP（左旋门冬酰胺酶）、紫杉类(PTX和TXT)、抗癌抗生素(BLM，PYM和ADM)、鬼臼类(VM-26和VP-16)和DDP等较多见LOHP易引起较为特殊的冷过敏PTX主要由于赋形剂引发，发生率为39%第24页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三过敏反应的处理

注意监测，做好急救准备需行过敏性试验，观察预处理：应用PTX前应常规给予LOHP用药2天内避免接触冷刺激；发生喉痉挛时除应用皮质类固醇激素外，必要时应紧急气管插管或切开第25页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三肺损伤肝损伤泌尿系统毒性肾/膀胱心血管损伤与高血压血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗第26页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三评级标准(WHO)《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.0度I度II度III度IV度肾

尿素氮、血尿酸≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N>10N

肌酐≤1.25N1.26-2.5N2.6-5N5.1-10N>10N

蛋白尿无+，<0.3g/L肾病综合症

血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿、血块泌尿道梗阻肺正常症状轻微活动后呼吸困难休息时吸困难需完全卧床心脏节律正常窦性心动过速，休息时心率110/min单灶PVC，房性心律失常多灶性PVC室性心律失常

心功能正常

无症状，但有异常心脏体征有暂时心功能不全症状，但无需治疗有心功能不全症状，治疗有效有心功能不全症状，治疗无效

心包炎无有心包积液无症状有症状，但不需抽水心包压塞需抽水心包填塞需手术第27页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三脏器损伤：肺损伤发生率2%-40%，大部分3%左右1引起肺损伤的药物早发型肺损伤迟发型肺损伤症状表现相关药物症状表现相关药物急性间质性肺炎综合症MTX、BCNU、MIT、BLM、紫杉醇等非特异性间质性肺炎EGRF-TKICTX、IFO、MMC、BLM、氟拉达滨等非心源性肺水肿综合症Ara-C、吉西他滨、多西他赛、IL-2、全反式维A酸等肺静脉阻塞性疾病CTX、BLM、MMC、BCNU等急性呼吸窘迫症全反式维A酸、BLM、BCNU、CTX-4细支气管闭塞性炎症合并极化性肺炎(BOOP)-肺结节BLM1《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.2临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.第28页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三肺损伤的治疗一旦诊断应停止应用引起肺损伤的药物，据肺损伤类型选择针对性处理方式低流量吸氧，有低氧血症时及时应用呼气末正压通气支持激素甲强龙：剂量80-1000mg/d，大剂量冲击，持续3-5日逐渐减量(用于严重低氧血症者)其他对症支持治疗非甾体类抗炎药物：阿司匹林、β2受体激动剂福莫特罗、抗自由基治疗药物：维生素、谷胱甘肽、腺苷等细胞保护剂：氨磷汀、牛磺酸等益气养阴、活血化瘀类中药，已酮可可碱、川穹嗪等肺移植《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.第29页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三脏器损伤：肝损伤引起肝损伤的抗癌药物及其代谢产物CTX、多柔比星、阿糖胞苷、MTX等临床表现肝细胞功能障碍表现为一过性的血清氨基转移酶升高，严重者可产生脂肪浸润和胆汁郁积，一般停药后可恢复静脉闭塞性肝病

表现为血清肝酶显著增高、腹水、肝肿大和肝性脑病慢性肝纤维化多次接受化疗或大剂量化疗后可出现《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第30页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三肝损伤的治疗正确选择化疗药物，并在化疗期间及结束后检测肝功能，随时给予对症处理，严重者可换药、停药或调整剂量磺溴酞钠(BSP)储留百分率(45min)血清胆红素(umol/L)其他肝功能参数药物剂量调整蒽环类其他<9<20.52N100%100%9-1520.5-51.32-5N50%75%>15>51.3>5N25%50%肝功能障碍化疗药物剂量调整表《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第31页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三泌尿系统毒性：肾毒性/化学性膀胱炎临床症状轻度：血肌酐升高、轻微蛋白尿、或镜下血尿严重：少尿、无尿、急性肾衰、尿毒症肾毒性用药时即刻出现DDP、大剂量MTX等长期应用或停药后发生MMC、环己亚硝脲等化学性膀胱炎膀胱内灌注化疗药物或生物反应调节剂CTX/IFO代谢产物《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第32页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三泌尿系统毒性的治疗老年患者慎用肾毒性药物DDP单次剂量>40mg/m2时，化疗前后均需水化，尿量每日＞100ml/h大剂量MTX静脉滴注，应碱化尿液，防止肾小管损伤别嘌呤醇防止高尿酸血症使用IFO和大剂量CTX时，必须同用美司钠，减少血尿发生肾功能差者需减量或停药肌酐清除率ml(min×1.73)血清肌酐(umol/L)尿素氮(mmol/L)药物剂量调整DDPMTX其他药物>70<132.6<7.14100%100%100%70-50132.6-176.87.14-17.8550%50%75%<50>176.8>17.85-25%50%《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第33页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三脏器损伤：心血管损伤预防为主，化疗前仔细评价心脏功能化疗药物多柔比星、紫杉醇、CTX等蒽环类抗癌药物对心脏毒性最大心脏毒性分类急性毒性慢性毒性一过性心电图改变如窦性心动过速、S-T段与T波的改变与剂量关系不大，出现与消失均较快，不必停药不可逆的“心肌病综合症”呈充血性心衰现象《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第34页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三心血管损伤的治疗[1]预防为主，化疗前仔细评价心脏功能用药推荐阿霉素累积剂量≤500mg/m2老人、15岁以下儿童、有心脏病史及纵隔或左侧乳腺接受既往放疗患者ADM总剂量≤350mg/m2合用氨磷汀减轻反应给予一定量心肌营养药，维生素E、维生素B6、维生素B12等《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第35页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三心血管损伤的治疗[2]警戒同用CTX、放线菌素D、MMC、赫赛汀：增加心脏毒性联用恩环类易诱发/加重慢性心功能衰竭心律失常的治疗使用异搏定、乙胺碘呋酮心衰的治疗能量合剂、洋地黄强心片、利尿剂、低钠饮食《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第36页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三高血压抗血管生成类靶向治疗药物常见的不良反应高血压的总体治疗原则给予靶向药物之前先控制原发性高血压血压监测抗高血压药物的积极治疗非常重要药物1/2级3/4级贝伐单抗11%1%索拉非尼17%4%舒尼替尼12%17%1.VeroneseML,etal.JChinOncol,2006;24:1263-1268.2.SicaDA,JClinOncol,2006;24:1329-1331.第37页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三高血压的治疗根据现有指南的可选方法(如2009年加拿大高血压指南)ACEI或ARB(尤其存在蛋白尿时)：赖诺普利、替米沙坦、缬沙坦二氢吡啶钙离子通道阻滞剂：氨氯地平氢氯噻嗪β-阻滞剂：阿替洛尔、奈必洛尔需注意抗高血压药物的代谢途径是否与抗肿瘤药物有相互作用第38页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三血液系统毒性消化系统毒性脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性性功能/生殖障碍药液外渗第39页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三神经系统毒性放疗、化疗均可引起评级标准0度I度II度III度IV度神志情况清醒短暂嗜睡嗜睡时间不到清醒的50%嗜睡时间多于清醒的50%昏迷周围神经正常感觉异常和(或)腱反射减弱严重感觉异常和(或)轻度无力不能耐受的感觉异常和(或)显著运动障碍瘫痪《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.中枢神经毒性外周神经毒性感受器毒性急性：脑膜炎慢性：脑白质病、记忆力下降和痴呆等末梢神经、脑神经和自主神经损害视觉、听觉和平衡系统毒性化疗引起的神经毒性第40页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三引起神经系统毒性的常见药物[1]铂类顺铂：剂量限制性毒性奥利沙铂作用机制临床表现出现时间/剂量急性毒性累及A类有髓传入神经纤维表面细胞膜表面电压门控钠离子通道导致其失活，钠离子内流增加周围神经敏感性和兴奋性增加造成痛性病变和感觉过敏药后几小时发生高峰48-72小时慢性毒性抑制脊髓后感觉神经元内DNA的合成进而影响蛋白合成造成感觉神经元细胞器的形态变化和功能受损上下肢麻木，末梢感觉减退或感觉丧失；严重时影响肢体功能、精细运动障碍多出现于蓄积剂量780-850mg/m2时《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.奥利沙铂的毒性分类第41页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三引起神经系统毒性的常见药物[2]植物碱长春新碱、伊曲康唑、长春瑞滨外周：剂量限制性毒性中枢：抗利尿激素分泌异常综合症紫杉醇类外周神经毒性临床特征(多见于给药48小时内)肢端呈手套-袜子状麻木、灼热感，震动感下降，深腱反射消失→运动神经受损>600mg/m2可引起急性脑病《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.第42页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三神经系统毒性的影响因素与治疗方法影响因素患者基本特点，性别年龄、烟酒嗜好等肿瘤情况、有无神经系统的受侵、副肿瘤综合症、电解质混乱等有无合并症综合治疗计划的安排如放化疗联合、联合化疗方案等治疗方法预防和明确诊断，控制合并症与肿瘤使用药物抗氧化剂*、细胞因子类受体弥补内源性NGF分泌不足白血病抑制因子、离子通道阻滞剂(卡马西平、乙琥胺)《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.*维生素E、谷胱甘肽、细胞保护剂氨磷汀、葡萄糖酸钙、硫酸镁第43页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三皮疹手足综合症脱发瘙痒疱疹血液系统毒性消化系统毒性过敏反应脏器损伤神经系统毒性皮肤及相关毒性药液外渗第44页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三皮肤及相关毒性化疗药物引起的皮肤毒性局部：发生于药物注射部位周围组织；静脉炎、疼痛、红斑和局部组织坏死等等全身：脱发、皮疹、瘙痒、皮炎及皮肤色素沉着以EGFR为靶点的靶向药物(如：吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗)常常引起皮肤及相关毒性0度I度II度III度IV度皮肤正常红斑干性脱皮，水疱，瘙痒湿性皮炎，溃疡坏死剥脱性皮炎评级标准(WHO)《肿瘤学》周彩存等主编.同济大学出版社2010年1月第一版.第45页，讲稿共53页，2023年5月2日，星期三皮肤及相关毒性：皮疹EGFR-TKIs常见，发生率：45%-100%治疗药物局部皮质激素应用于治疗早期或抗生素之后局部免疫调节剂吡美莫司-钙调神经磷酸酶抑制剂口服半合成四环素类抗生素多西