准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义乳腺癌的基因芯片的检测已经逐渐普遍了，这将会使我们对乳腺癌的分子机制有更深入的了解，从而可以进行更加个体化的治疗。应用DNA微集阵列，按照各个乳腺肿瘤基因表达的特点（细胞表型）将乳腺癌的分子亚型分为5种，为luminalA/B(ER+)ERBB2+,basal-like,normal-like亚类。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义

分子亚型免疫表型特征及治疗LuminalA型ER和（或）PR（＋），HER-2（－），Ki-67阳性细胞数＜14%。该型化疗效果差，以内分泌治疗为主LuminalB型①

ER和（或）PR（＋），HER-2（－），Ki-67阳性细胞数≥14%；②

ER和（或）PR（＋），HER-2（＋），Ki-67阳性细胞数不限。该型需要内分泌治疗＋化疗＋抗HER-2靶向治疗Erb-B2(HER-2)过度表达型ER和PR（－），HER-2（＋）。化疗＋抗HER-2靶向治疗basal-like基底细胞样型ER和PR（－），HER-2（－）。治疗以化疗为主normal-like亚类正常乳腺样型免疫表型为ER

（-）、PR

（-）和HER-2

（-）；同时基底上皮分子标志物CK5/6、CK17、表皮生长因素受体（EGFR）等阴性表达，normal-like型对化疗最不敏感。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminalsubtype（管腔型）ER阳性的肿瘤组织很多高表达基因和乳腺luminalepithelialcell（导管腔上皮细胞）表达的一样（因此得出luminal亚类的名称）。该亚类的肿瘤表达luminalepithelialcell成分，包括表达luminal的细胞角蛋白8/18，ER，以及ER相关基因如细胞周期细胞周期蛋白D1。低于20％Luminal亚类有TP53基因的突变，而且luminal亚类的组织分级常常是I级（分化良好），而且至少有luminalA和luminalB两类，虽然luminalA和luminalB都是激素受体表达阳性，二者却有不同的特征，总体来说，luminalA比luminalB有更高的ER相关基因的表达和更低的增殖相关基因的表达。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型免疫表型特征及治疗

ER和（或）PR

（＋），HER-2

（－），Ki-67阳性细胞数＜

14%。该型化疗效果差，以内分泌治疗为主。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌免疫表型的特点

Luminal

A型除了高表达ER、PR外，还表达TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、转录因子FOXA1、ADH1B等，属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的内分泌治疗

Luminal

A型在免疫组织化学分型中所占比例最高，只要ER

（＋）或PR

（＋）的乳腺癌患者，无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗，在术后均应考虑内分泌治疗。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，ER或PR阳性细胞数≥1%均认为ER

（＋）或PR

（＋），有内分泌治疗指征；并且建议，ER

（＋）浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的内分泌治疗他莫昔芬曾是ER

（＋）乳腺癌内分泌治疗的金标准，且5年他莫昔芬治疗是其标准治疗。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的内分泌治疗新研究及长期随访结果的问世，他莫昔芬金标准治疗的地位受到了芳香化酶抑制剂治疗的挑战，这3项研究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的治疗中优于他莫昔芬。Davies等发布ATLAS临床试验结果，证实10年他莫昔芬内分泌治疗优于5年。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的辅助化疗按照免疫组织化学分型定义，luminal

A型乳腺癌Ki-67阳性细胞数＜14%，表明该亚型肿瘤对化疗非常不敏感，多数不需要进行辅助化疗或新辅助化疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义

化疗选择

luminal

A型早期乳腺癌中虽经正规内分泌治疗，不过仍有部分出现复发、转移，表明这部分患者可能存在治疗不足，若对所有患者进行辅助化疗，则有相当一部分将存在过度化疗的问题。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的辅助化疗

根据专家共识（乳腺癌圣加仑共识）：luminal

A型乳腺癌患者若具备肿瘤较大（超过5

cm）、组织学分级3级、淋巴结转移多于4枚、有脉管癌栓等高危因素，可考虑术后进行规范的辅助化疗，化疗后进行内分泌治疗。

准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的辅助化疗2015

NCCN（美国国立综合癌症网络）指南对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范：（1）、在激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌的辅助治疗方案中，伴有腋窝淋巴结转移者，需要进行化疗和内分泌治疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型乳腺癌的辅助化疗（2）、无腋窝淋巴结转移，肿瘤≤0.5

cm者只需行内分泌治疗，肿瘤＞0.5

cm者进行21基因检测分析复发风险评分。风险评分＜18分者为低度复发风险，只需进行内分泌治疗；风险评分18～30分者为中度复发风险，内分泌治疗±化疗，其能否从化疗中获益尚无定论；风险评分≥31分者为高度复发风险，需要化疗＋内分泌治疗，且患者能够从辅助化疗中获益。未进行21基因检测分析者可考虑内分泌治疗±化疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型复发转移乳腺癌的治疗2015

NCCN指南中指出，除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗仍是内分泌敏感型乳腺癌治疗的首选。由于luminal

A型乳腺癌对化疗不敏感，肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

A型复发转移乳腺癌的治疗原则上无内脏转移患者在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主，如果进展较快同时伴有内脏转移，可首选进行全身化疗，疾病控制后内分泌治疗维持。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型

乳腺癌免疫表型特点Luminal

B型在临床上主要免疫表型特征表现为ER

（＋）和（或）PR

（＋），HER-2（＋）或Ki-67阳性细胞数≥14%。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的治疗luminal

B型由于HER-2基因扩增或细胞增殖活跃，对化疗的敏感性明显高于luminal

A型乳腺癌。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的治疗Hugh等在临床试验中发现，多西他赛＋吡柔比星＋环磷酰胺（TAC）方案能够比传统5-氟尿嘧啶＋表阿霉素＋环磷酰胺（FEC）方案使ER阳性患者获益，但仅限于同时伴有HER-2阳性或Ki-67阳性细胞数较高的患者（Luminal

B型）。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的治疗2015NCCN指南建议对于无淋巴结转移的luminal

B型患者，如果肿瘤直径≤0.5

cm者可以单用内分泌治疗，肿瘤直径～1.0

cm者需要内分泌治疗＋靶向治疗±化疗，肿瘤直径大于1.0

cm者行内分泌治疗＋靶向治疗＋化疗；而伴有淋巴结转移者，无论肿瘤大小均需联合内分泌治疗、化疗和靶向治疗。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的内分泌治疗luminal

B型患者采用内分泌治疗的疗效明显差于luminal

A型者。Benz等在体外试验中报道了HER-2阳性的MCF-7细胞存在雌激素依赖但对三苯氧胺耐药，机制可能是干扰他莫昔芬在细胞ER作用并影响细胞传导。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的内分泌治疗Ellis等分析一项Ⅲ期临床研究的结果表明，luminal

B

型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂类药物进行内分泌治疗，其有效率高达88%，对绝经后luminal

B型患者应首选芳香化酶抑制剂，绝经前患者应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗。根据NCCN指南，luminal

B型乳腺癌无论任何分期均需进行内分泌治疗，同时联合针对HER-2的靶向治疗才能获得最好疗效。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义

Luminal

B型乳腺癌的新辅助治疗对于肿瘤分期较晚，需要通过降期达到手术条件，有保乳要求的患者常需经新辅助化疗达到保乳的条件，同时多项临床研究证实经新辅助化疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者预后将明显得到改善，因此希望通过新辅助化疗达到pCR也是临床医生追求的目标之一。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义Luminal

B型乳腺癌的新辅助治疗但临床研究证实，luminal型患者新辅助化疗总体pCR率并不高，约6%～12%，但由于luminal

B型乳腺癌增殖特点与luminal

A型乳腺癌的差异，luminal

B型可能通过新辅助化疗较luminal

A型获得更好的疗效。经过紫杉类与蒽环类联合新辅助化疗后，luminal

A型的pCR率为10.3%，luminal

B型的pCR率达到25%，luminal

B型新辅助化疗后效果显著优于luminal

A型。而luminal

B型乳腺癌中HER-2阳性者在新辅助化疗时同时联合抗HER-2靶向治疗能够进一步大幅度提高pCR率，NOAH试验

的初步结果表明，联合曲妥珠单抗可以将HER-2过表达乳腺癌的pCR率从单用化疗药物的20%提高到39%。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2过度表达阳性型乳腺癌特点HER-2过度表达阳性型是以ER

（-）、PR

（-）、HER-2

（＋）为免疫表型特征，高表达HER-2及HER-2相关基因包括GRB7、TRAP100等，该型约占女性乳腺癌的10%～25%

。HER-2阳性型乳腺癌增殖活跃，肿瘤恶性程度高，肿瘤分级差，曾经作为乳腺癌不良预后预测因子，但随着抗HER-2靶向治疗药物的不断出现，HER-2阳性型乳腺癌预后大大改善，目前已不再作为独立预后预测因子。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2阳性过度表达型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗

HER-2阳性型由于ER、PR低表达或无表达，对内分泌治疗无效，临床上治疗以化疗及抗HER-2靶向治疗为主。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2过度表达阳性型乳腺癌的辅助化疗CALGB9344试验结果提示，HER-2阳性型乳腺癌从以紫杉类为基础的辅助化疗中有显著的生存获益。press等临床研究提示，HER-2过表达可以作为以蒽环类为基础辅助化疗疗效的预测指标。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2过度表达阳性型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗NSABP

B-31

、BCIRG-006

、HERA

等多个大型临床试验证实HER-2阳性型乳腺癌在术后辅助化疗基础上接受1年靶向治疗作为HER-2阳性型乳腺癌的标准治疗方案。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2阳性过度表达型乳腺癌的辅助化疗与靶向治疗目前常用的化疗联合靶向治疗方案有紫杉醇联合曲妥珠单抗（AC-TH）及不含蒽环类的多西紫杉醇＋卡铂＋曲妥珠单抗（TCH），这两组无病生存率比较差异无统计学意义。其他抗HER-2靶向药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗等在术后辅助治疗中尚未取得有效阳性结果，目前尚不推荐应用。在HER-2阳性型乳腺癌新辅助治疗中，2013

ASCO会议公布NOAH试验新辅助治疗结果，化疗联合靶向联合治疗组的pCR率为43%，单用化疗组的pCR率为22%；5年无病生存率联合治疗组为57.5%，单用化疗组为43.3%

［22］。Baselga等［32］发布Neo-ALTTO试验结果，紫杉醇联合拉帕替尼组pCR率为24.7%，紫杉醇联合曲妥珠单抗组pCR率为29.5%，紫杉醇联合曲妥珠单抗加拉帕替尼组pCR率为51.3%，双靶向治疗组pCR率显著高于单靶向组。因此，HER-2阳性型乳腺癌新辅助治疗中推荐使用含曲妥珠单抗的治疗方案，但由于蒽环类药物与曲妥珠单抗的协同心脏毒性作用，尽量避免二者同步使用，在新辅助治疗中如果同时使用，应在严密观察下使用，同时不要联合同步使用超过4个周期。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义HER-2阳性型晚期乳腺癌的治疗HER-2阳性型乳腺癌提示高复发转移风险，目前针对HER-2阳性型晚期乳腺癌，辅助治疗未使用过抗HER-2治疗的患者，化疗联合曲妥珠单抗是解救治疗的一线首选方案，卡培他滨联合拉帕替尼可作为HER-2阳性脑转移患者的一线治疗方案。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义三阴乳腺癌（TNBC）免疫表型特点TNBC包括：basal-like（基底细胞样）、normal-like(正常乳腺样)

2个亚型。免疫表型为ER

（-）、PR

（-）和HER-2

（-），TNBC约占女性乳腺癌的10%～20%

。同时高表达基底上皮分子标志物CK5/6、CK17、EGFR等，低表达ER相关基因以及HER-2相关基因，大部分有TP53的突变（82%）及较多伴有BRCA1突变。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义basal-like型乳腺癌特点Abd

El-Rehim等研究证实，携带遗传性BRCA1突变乳腺癌基因者均为basal-like型，basal-like型乳腺癌的重要临床特征就是预后较差，多见于青年女性，远处转移多见于内脏转移、脑转移。basal-like型是乳腺癌重要的独立预后判断因子。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义normal-like型乳腺癌的特点normal-like型乳腺癌，表达正常脂肪组织基因，肿瘤恶性程度低，预后较好，但对化疗不敏感。准确的病理报告对乳腺癌个体化治疗的关键性指导意义basal-like型与normal-like型乳腺癌的鉴别TNBC预后的判断需要鉴定是否属