大环林可多肽类

关于大环林可多肽类第1页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三22第一代：20世纪50年代；红霉素第二代：20世纪70年代；克拉霉素，阿奇霉素第三代：近代泰利霉素药物发展史第一节大环内酯类抗生素第2页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三33第一代：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素和吉它霉素等。第二代：克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等14元环15元环16元环化学结构第3页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三44药物的共同特点1.抗菌谱比青霉素略广2.作用机制相同3.存在不完全交叉耐药性4.好碱不好酸5.能通过胎盘，不易进入血脑屏障；肝脏代谢，胆汁排泄6.毒性低，不良反应少见第4页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三55体内过程吸收：

红霉素：不耐酸，可被胃酸分解，口服吸收差，临床一般服用其肠衣片、酯化物；

第二代新大环内酯类：不易为胃酸破坏，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素。食物干扰红霉素、阿奇霉素吸收，但克拉霉素吸收增加。

第三代大环内酯类：泰利霉素，对酸稳定，口服生物利用度达57%第5页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三66分布：

广泛，除脑脊液外的各种体液和组织中，炎症可促进红霉素的组织渗透

红霉素：能进入前列腺，可聚集在巨噬细胞和肝脏

阿奇霉素：主要集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、胆汁和前列腺等

泰利霉素：上、下呼吸道组织内有较高的浓度体内过程第6页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三77消除：

第二代半衰期延长。半衰期10～14h。

克拉霉素，被氧化成仍具有抗菌活性的14-羟基-克拉霉素，经肾排泄。

红霉素和阿奇霉素，在胆汁中以活性形式聚集和分泌，经肝肠循环，部分被重吸收。

泰利霉素，大部分在肝脏代谢，尿中排泄约l5%。体内过程第7页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三88抗菌作用机制不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成

不可逆性结合到50S亚基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA移位，选择抑制细菌蛋白质的合成；50S30S30S50S与细菌核糖体50S亚基的L22蛋白质结合，导致核糖体结构破坏，使肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离细菌核糖体：70S，由50S和30S亚基构成；哺乳动物核糖体：80S，由60S和40亚基构成，不会对哺乳动物细胞造成损害第8页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三99第9页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1010与青霉素相似而略广

G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等

G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等

G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等

螺旋体、放线菌

某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等

军团菌首选

支原体、衣原体、立克次体、

厌氧菌

相似略广对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药抗菌谱第10页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1111耐药机制1.产生灭活酶

酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶2.靶位改变甲基化酶－核糖体甲基化，药物不能与50S亚基结合3.主动外排增多耐药基因编码了具有能量依赖性主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物浓度降低4.摄入减少 膜成分改变，药物进入菌体量减少5.MLS耐药多药耐药；大环内酯类－林可霉素类－链阳菌素耐药第11页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1212特点：

（1）易产生，停药易恢复

（2）本类药物存在不完全交叉耐药性：

①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感

②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感

③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药耐药机制第12页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1313【体内过程】不耐酸，口服制剂有三种：1.肠衣片，在十二指肠溶出吸收2.依托（无味）红霉素系红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，口服吸收较其他制剂好，无味，可供儿童患者3.琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）等酯化红霉素碱在体内释出酯和游离碱两部分。广泛分布于各组织及体液中，不易通过血脑屏障，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液；肝代谢，胆汁排泄，少量由尿排泄红霉素

（erythromycin）

第13页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1414G+球菌:金葡菌---耐青霉素的轻、中度感染和过敏者肺炎球菌---大叶性肺炎

溶血性链球菌---扁桃体炎、猩红热、鼻窦炎G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌G+杆菌:白喉杆菌---白喉G-杆菌:

流感杆菌百日咳杆菌---百日咳肺炎军团菌---军团病（首选）弯曲杆菌---败血症、肠炎【抗菌谱及临床应用】抗菌谱类似青霉素，可用于耐药金葡菌感染和对青霉素过敏者；敏感菌所致疾病；厌氧菌、支原体、衣原体感染红霉素

（erythromycin）

第14页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1515螺旋体---梅毒肺炎支原体---支原体肺炎沙眼衣原体---婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎(作为多西环素的替换药）【抗菌谱及临床应用】红霉素

（erythromycin）

第15页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1616【不良反应】胃肠道反应：口服或静脉滴注均可产生，发生率较高，临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等肝损害：以肝实质损害，胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高，阻塞性黄疸过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎耐药性：易产生，停药数月后可恢复敏感性红霉素

（erythromycin）

第16页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1717药物的相互作用口服红霉素每日0.5g，可促进环孢菌素的吸收并干扰其代谢，可使环孢菌素的血浓度升高3~10倍与抗凝血药华法林联合应用可延长凝血时间可清除肠道中消除地高辛的菌群，因而导致地高辛肠肝循环，体内保留时间延长竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时，使茶碱的血药浓度异常升高，应监测茶碱的血药浓度与H1受体阻断药阿司咪唑联用，可引起心律失常第17页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三18181.对胃酸稳定，生物利用度提高：克拉霉素口服不受食物的影响2.血药浓度及组织浓度高：阿奇霉素细胞内浓度最高，主要集中在前列腺、肺、痰液、胆汁、巨噬细胞3.半衰期延长：阿齐霉素半衰期=48h，主要经胆汁排泄；克拉霉素唯一经肾排泄4.抗菌谱更广，抗菌活性增强：阿齐霉素抗菌谱最广5.有良好的抗生素后效应6.主要用于呼吸、泌尿道和软组织感染7.不良反应明显低于红霉素，对肝损害轻第二代大环内酯类特点第18页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三1919阿奇霉素

（azithromycin）1.抗菌谱与红霉素相似2.对肺炎支原体作用最强，对金葡菌肺炎球菌链球菌弱于红霉素3.用于呼吸道感染，沙眼衣原体、脲原体引起的泌尿道感染1.抗菌谱与红霉素相似2.肺炎支原体、衣原体的作用较强3.用于上、下呼吸道感染和软组织感染，非淋球菌性尿道炎1.对G+菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体最强，对沙眼衣原体、流感杆菌、厌氧菌强于红霉素2.用于呼吸道、泌尿道和软组织感染克拉霉素

（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin)第二代大环内酯类第19页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2020第二节林可霉素类抗生素克林霉素（clindamycin）林可霉素（lincomycin）第20页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三21211.克林霉素的吸收不受进食的影响2.广泛分布，易渗入骨组织，骨组织药物浓度尤其高；3.可透过胎盘，不易透过血脑屏障（炎症可达有效浓度）4.肝脏代谢；胆汁排泄；肾小球滤过5.肾脏排泄：10%为原形体内过程

口服F峰浓度到达时间半衰期林可霉素20～30％2～

4h4～

6h

克林霉素90％1～

2h2～

2.5h第21页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2222抗菌作用抗菌谱：类似红霉素

（1）厌氧菌：强抗菌；（2）G＋：具有较强的抗菌作用；（3）G－：部分需氧G－球菌；人型支原体和衣原体；（4）耐药：肠球菌，G－杆菌，肺炎支原体

克林霉素的抗菌活性是林可霉素的4-8倍第22页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2323抗菌机制注意：红霉素与此类药相互竞争同一结合部位，且与红霉素结合的亲和力强，而呈拮抗作用，故不要合用与大环内酯类相同，不可逆与核蛋白体50S亚基结合，肽链延伸受阻，抑制细菌蛋白质合成G+菌>G-菌第23页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2424临床应用金黄色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎(首选)厌氧菌感染：口腔、腹腔和妇科感染敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等与氨基苷类和头孢菌素联合用药可治疗女性生殖道感染、盆腔脓肿与伯氨喹合用治疗艾滋病患者轻中度卡氏肺囊虫性肺炎克林霉素抗菌作用强，口服吸收好，毒性小，临床常用第24页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2525消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻过敏反应：皮疹、多形性红斑长期应用出现菌群失调，二重感染，伪膜性肠炎 原因：梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生外毒素；治疗：万古霉素和甲硝唑肝功损害：引起黄疸、高胆红素血症和转氨酶升高血液系统：引起血细胞减少、粒细胞减少不良反应第25页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2626

患者女性，65岁，支气管炎。处方：5%葡萄糖注射液250毫升，注射用阿奇霉素0.5克，静脉滴注，每天1次；0.9%氯化钠注射液250毫升，注射用克林霉素0.6克，静脉滴注，每天两次用药分析：阿奇霉素与克林霉素同作用于细菌核糖体50s亚基，干扰细菌蛋白质合成。两药作用靶部位相同，联用产生药理性拮抗，因此不宜同用，用其一即可用药分析第26页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2727第三节多肽类抗生素1.抗菌谱窄，抗菌作用强，杀菌药2.药物的毒性明显，肾毒性尤为突出3.限用敏感菌所致的严重感染，不作常规用药万古霉素类多粘菌素类杆菌肽类第27页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2828一、万古霉素类代表药物万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁(teicoplanin)第28页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三2929抗菌谱对G+菌，尤其是G+球菌有强大的杀菌作用；多数G-对其耐药敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素第29页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3030作用机制抑制细胞壁合成与细胞壁前体肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合，抑制转肽酶，阻止了肽聚糖的进一步延长和交联，减弱了肽聚糖的合成，使粘肽间的绞链变弱，在细胞内高渗透压的作用下，细菌溶解对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用第30页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3131体内过程口服难吸收，不能肌内注射（局部疼痛或坏死），临床上多用静脉滴注广泛分布到组织、体腔和体液中：可透胎盘，不能透血脑屏障药物主要以原形通过肾脏排泄，少量经胆汁排泄，t1/2为6h第31页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3232仅用于严重的和耐药G+菌感染耐头孢菌素的G+菌感染，特别是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染对青霉素联合氨基苷类治疗失败的肠球菌，链球菌心内膜炎也有效口服给药治疗难辩性梭菌性伪膜性结肠炎有极好的疗效，替考拉宁疗效最好临床应用第32页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3333毒性大耳毒性：浓度>800mg/L且持续几天可引起耳鸣、听力减退、耳聋;停药后恢复正常；肾功能不良患者或大剂量时可出现肾毒性：较少，蛋白尿、管型尿等，多与氨基苷类抗生素合用时出现过敏反应：皮疹和过敏性休克；红人综合征其他：口服恶心，呕吐，金属异味；偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎不良反应禁与有耳毒性的药物如氨基苷类、高效利尿药合用第33页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3434耐药性

不易产生耐药菌株产生一种能修饰细胞壁前体肽聚糖的酶，使万古霉素类不能再结合到前体肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而产生耐药性可有三种类型：带有VanA型耐药性的菌株对所有万古霉素耐药带有VanB型耐药性的菌株对万古霉素产生低水平耐药带有VanC型耐药性的菌株仅对万古霉素耐药第34页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3535半衰期长达47小时。不良反应明显低于万古霉素，最常见的为注射部位疼痛，皮疹和暂时性肝功能下降。可以口服给药替代万古霉素。与甲硝唑合用于伪膜性肠炎。

替考拉宁第35页，讲稿共42页，2023年5月2日，星期三3636二、多粘菌素类

多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）

机制