糖尿病肾病的诊断与治疗陆菊明

糖尿病肾病

毛细血管间肾小球硬化症

Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）KimmelstielP,WilsonC.Benignandmalignanthypertensionandnephrosclerosis.Aclinicalandpathologicalstudy.AmJPathol1936;12:45-48.本文档共73页；当前第1页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病包括:一.感染性病变

1.肾盂肾炎

2.肾乳头坏死本文档共73页；当前第2页；编辑于星期二\4点56分二、血管性病变1.大血管病变（1）肾动脉硬化（2）肾小动脉硬化2.微血管病变（肾小球硬化）

（1）结节性硬化（2）渗出性硬化（3）弥漫性硬化本文档共73页；当前第3页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病患病率和发病率T1DMT2DM微量白蛋白尿患病率蛋白尿发病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率诊断后病程（年）

351015

202510-25%0.5-3%/年15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%1-2%/年10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%本文档共73页；当前第4页；编辑于星期二\4点56分糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type2Type1RitzE,etal.NEJM1999,341:1127糖尿病病程与蛋白尿患病率本文档共73页；当前第5页；编辑于星期二\4点56分Type2Type1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）RitzE,etal.NEJM1999,341:1127蛋白尿病程与肾衰患病率本文档共73页；当前第6页；编辑于星期二\4点56分慢性肾衰的主要病因70年代：

1.慢性肾炎 2.慢性间质性肾炎

3.糖尿病肾病

4.其它90年代：

1.糖尿病肾病(USA40%) 2.高血压肾病(USA33%)

3.慢性肾炎(USA约10%) 4.慢性间质性肾炎

5.缺血性肾病 6.其它：如囊性肾病本文档共73页；当前第7页；编辑于星期二\4点56分糖尿病和高血压:ESRD最主要的病因开始透析病人的主要诊断糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.病人数量预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240透析病人数量(千)本文档共73页；当前第8页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病的危险因素1.遗传血管紧张素II1型受体的染色体区血管紧张素原基因

ACEI基因钠/锂交换活性钠/质子交换2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM,T2DM)

（对血管内皮细胞有损伤作用）本文档共73页；当前第9页；编辑于星期二\4点56分发病机制

DMSystemhypertensionReducednephronmass↓Increaseglomerularpressure

肾小球入球小动脉出球小动脉)DM正常GlomerularhyperfiltrationDecreasedpermselectivity↓本文档共73页；当前第10页；编辑于星期二\4点56分发病机制

↓Mesangialstimulation↓glumerularsclerosis↓NephrondestroiedReducednephronmass

肾小球硬化End-StageRenalDisease(ESRD)本文档共73页；当前第11页；编辑于星期二\4点56分发病机制肾小球入球小动脉扩张高血糖终末糖基化物产生↑肾小球高灌注、高压力IV型胶原增生变性炎症因子产生↑血浆蛋白与肾小球基底膜结合↑肾小球蛋白降解↑血浆蛋白滤过↑内皮损伤系膜损伤上皮损伤血栓形成细胞增生基质增生蛋白尿肾小球硬化肾单位数量↓系膜间质增生细胞增殖蛋白尿形成自身恶性循环高血压本文档共73页；当前第12页；编辑于星期二\4点56分

病理生理改变

早期：1.肾脏体积增大约30%2.肾小球滤过率增高20%-40%3.肾血浆流量和滤过分数也大多增高4.控制不良时尿白蛋白排出增多患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增厚系膜区大量基底膜基质增加本文档共73页；当前第13页；编辑于星期二\4点56分

晚期：

1.结节性肾小球硬化

（Kimmelstiel-Wilson)结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。本文档共73页；当前第14页；编辑于星期二\4点56分2.渗出性肾小球硬化

（包囊内小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。本文档共73页；当前第15页；编辑于星期二\4点56分3.弥漫性肾小球硬化一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。本文档共73页；当前第16页；编辑于星期二\4点56分本文档共73页；当前第17页；编辑于星期二\4点56分Kimmelstiel-WilsonNode本文档共73页；当前第18页；编辑于星期二\4点56分DN早期肾小球基底膜改变早期糖尿病肾病肾小球改变晚期糖尿病肾病肾小球改变本文档共73页；当前第19页；编辑于星期二\4点56分临床表现GFR增高确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高本文档共73页；当前第20页；编辑于星期二\4点56分2.蛋白尿为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿（microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病尿白蛋白排出量>200ug/分钟（>300mg/24h）本文档共73页；当前第21页；编辑于星期二\4点56分微量白蛋白尿预测肾病尿白蛋白排出量n发生肾病率1234<30ug/分30-140ug/分<28ug/分>28ug/分<70ug/分>70ug/分<15ug/分>15ug/分5581586472914272537012本文档共73页；当前第22页；编辑于星期二\4点56分2型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子SchmitzA,VaethM.DiabMed1988;5:126-134.0.00.51.0510诊断后年数存活率尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200本文档共73页；当前第23页；编辑于星期二\4点56分GFR-loss[ml/min/yearper1,73m²]Peterson,AnnInternMed(1995)123:754-10-8-6-4-20蛋白尿<1g1-3g>3g蛋白尿升高－－肾功能恶化本文档共73页；当前第24页；编辑于星期二\4点56分尿蛋白与生存率、中风及冠心病的关系MiettinenHetal.Stroke1996;27:2033-2039.10.90.80.70.60.500102030405060708090StrokeCHDeventsp<0.001Incidence(%)SurvivalcurvesforCVmortalityMonthsABCOverall:p<0.001010203040A:U-Prot<150mg/LB:U-Prot150–300mg/LC:U-Prot>300mg/LU-Prot=尿蛋白浓度.本文档共73页；当前第25页；编辑于星期二\4点56分3.肾病综合征约占10%，尿蛋白>3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。4.高血压是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。本文档共73页；当前第26页；编辑于星期二\4点56分5.肾功能衰竭

出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/月/分钟。年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。本文档共73页；当前第27页；编辑于星期二\4点56分

6.其它表现糖尿病视网膜病变（95%以上）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变坏疽本文档共73页；当前第28页；编辑于星期二\4点56分AdaptedfromBreyerJAetal.AmJKidDis1992;20(6):535.时间(年)052030糖尿病开始

蛋白尿开始终末期肾病结构改变(肾小球基底膜增生,系膜扩展)高血压糖尿病肾病的自然进程明显肾病(Scr升高,GFR降低)初期肾病(高滤过,微量白蛋白尿,血压升高)临床前的肾病本文档共73页；当前第29页；编辑于星期二\4点56分肾脏疾病的进展Remuzzietal,JClinInvest2006«

CKD人群具有很大的异质性

»本文档共73页；当前第30页；编辑于星期二\4点56分诊断主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM有区别。本文档共73页；当前第31页；编辑于星期二\4点56分分期时间特点I增生高滤期诊断糖尿病2年以内GFR升高血、尿化验正常肾血流量(RPF)升高II无症状期>2年早期的形态学的损伤(基底膜

增厚，系膜区扩张)III早期肾病期10-20年开始出现微量白蛋白尿GFR正常高血压(50%)较显著的肾小球病变IV临床肾病期15-20年

显性肾病持续蛋白尿

GFR下降RPF下降高血压(60%)V终末肾衰期20-40年GFR<10ml/分高血压(90%)糖尿病肾病的分期

(Mogensen)本文档共73页；当前第32页；编辑于星期二\4点56分尿常规蛋白（+）临床肾病重复1次MAU检测蛋白（-）开始治疗2次/3-6月内MAU重复1次(-)(+)1/year(+)(-)(-)(-)(+)(+)T2DM的DN筛查开始治疗本文档共73页；当前第33页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病临床分期（根据UAE）非定时性UAE定时收集尿标本

未调整(ug/ml)校正（与Cr）(mg/g)过夜(ug/分）24h（mg/24h）

正常

MAU（早期）大量白蛋白尿（临床）<2020-200>200<3030-300>300<2020-200>200<3030-300>300本文档共73页；当前第34页；编辑于星期二\4点56分

糖尿病肾病:预防治疗本文档共73页；当前第35页；编辑于星期二\4点56分发病机制治疗人类的疗效高血糖高血压肾小球高滤过脂质/胆固醇AGEs氧化应激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖还原酶/山梨醇↑GH/IGF-1严格控制血糖降压药ACEI,ARB低蛋白饮食降脂药氨基胍抗氧化剂（如VitE）PKC抑制剂TGFβ抗体？PKC抑制剂醛糖还原酶抑制剂（如Tolrestat）无明确治疗已证明已证明已证明重要的辅助治疗正在试验正在试验尚不清楚尚不清楚有疑问不清楚糖尿病肾病的预防与治疗本文档共73页；当前第36页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病的降血糖治疗(A)本文档共73页；当前第37页；编辑于星期二\4点56分

KumamotoStudy研究对象：非肥胖T2DM，110例

102完成6年研究设计类似于DCCT

胰岛素强化组与常规组结果：强化组常规组HbA1c(%)FBS(mg/dl)视网膜病变激光治疗肾病7.1126↓69%↓40%↓70%9.4221本文档共73页；当前第38页；编辑于星期二\4点56分本文档共73页；当前第39页；编辑于星期二\4点56分

DCCT

结果HbA1c(%)MBG(mg/dL)FBG(mg/dL)强化组常规组7.29.1155230126164强化组与常规组相比病变进展危险度糖尿病视网膜病变激光治疗微量白蛋白尿（>40mg/日）临床蛋白尿（>300mg/日）糖尿病神经病变↓70.3%↓56%↓60↓54%↓64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。本文档共73页；当前第40页；编辑于星期二\4点56分UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS>270mg/dL，加降糖药物

结果强化组常规组

HbA1c7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/LUKPDS本文档共73页；当前第41页；编辑于星期二\4点56分UKPDS结果:控制血糖

强化治疗组总的糖尿病相关终点心肌梗塞微血管病变终点白内障摘除视网膜病变进展微量白蛋白尿↓12%↓16%↓25%↓24%↓21%↓33%UKPDS本文档共73页；当前第42页；编辑于星期二\4点56分UKPDS强化组与常规组比较微血管病变激光治疗微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍↓25%↓29%↓24%（at9year）↓33%(at12year)↓30%(at15year)↓60%(at9year)↓74%(at12year)UKPDS本文档共73页；当前第43页；编辑于星期二\4点56分以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖UKPDS本文档共73页；当前第44页；编辑于星期二\4点56分三项研究强化组血糖，HbA1c结果

HbA1cFBSMBSDCCT 7.2

7.08.6UKPDS7.0 7.3Kumamoto 7.1 7.08.7本文档共73页；当前第45页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病治疗-血糖、血压A级证据减少肾病的危险及/或延缓其进程严格控制血糖（HbA1c<7.0%,

<6.5%,Advance）严格控制血压（<130/80mmHg）本文档共73页；当前第46页；编辑于星期二\4点56分†P=0.013‡P=0.015Primaryoutcomes

MajormacroormicrovasculareventMacrovascular5575906%(-6to16)Microvascular52660514%(3to23)Combinedmacro+micro1009111610%(2to18)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0†‡ADA,2008本文档共73页；当前第47页；编辑于星期二\4点56分RenaleventsNeworworseningnephropathy23029221%(7to34)Newmicroalbuminuria131814349%(2to15)‡Totalrenalevents1498166911%(5to17)NumberofpatientswitheventIntensiveStandard(n=5,571)(n=5,569)Relativeriskreduction(95%CI)FavorsIntensiveFavorsStandardHazardratio0.51.02.0†P<0.001‡P=0.02***P=0.006†***ADA,2008本文档共73页；当前第48页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病的降血压治疗(A)

本文档共73页；当前第49页；编辑于星期二\4点56分糖尿病伴高血压的治疗：SBPDBP目标先作行为治疗（至多3个月）行为治疗+药物<130130-139≥140<8080-89≥90行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟，低盐饮食，适量饮酒本文档共73页；当前第50页；编辑于星期二\4点56分T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究

10年累积死亡率有效降血压治疗18%（n=45）既往文献报告50-77%（n=472）

Parving,etal本文档共73页；当前第51页；编辑于星期二\4点56分本文档共73页；当前第52页；编辑于星期二\4点56分一项典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前：MAP↑,UAE↑,GFR↓(0.94ml/分/月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）治疗前治疗后血压UAE（ug/分）GFR下降速度（ml/分/月）143/9610380.94129/845040.29(0-3年)0.10(3-6年)（某些病人改用卡托普利）parving本文档共73页；当前第53页；编辑于星期二\4点56分本文档共73页；当前第54页；编辑于星期二\4点56分1148人随机分组严格控制（<150/85）一般控制（<180<105）

(758)(390)Captopril(400)Atenolol(358)25-50mg2/日50-100mg/日每3-4个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用：

速尿

20-40mg2/日

缓释心痛定

10-40mg2/日

甲基多巴

250-500mg2/日

哌唑嗪

1-5mg3/日UKPDS本文档共73页；当前第55页；编辑于星期二\4点56分UKPDS:

控制血压的结果所有微血管病变↓37%(p=0.0092)

视网膜病变进展（2级以上）↓34%（p=0.004)视力恶化↓47%（p=0.004)微量白蛋白尿（≥50mg/L）↓29%（p=0.009)临床肾病（≥300mg/L）↓39%（p=0.006)

严格控制血压组144/82(多下降10/5

)

一般控制血压154/87

严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS本文档共73页；当前第56页；编辑于星期二\4点56分延缓T2DM肾病进展的建议干预目标血压RAS抑制纠正血脂异常血糖控制1.<130/802.<125/75（伴肾病）尿蛋白排出率<0.3g/24hLDL-ch<100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c<7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒NEJM2002；346：1145本文档共73页；当前第57页；编辑于星期二\4点56分ACEI和ARB作用于RAS和KKS系统肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性

PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素

EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACE-I抑制抑制阻断ARB本文档共73页；当前第58页；编辑于星期二\4点56分ACEI还是ARB？除了妊娠外，有微量或大量蛋白尿者，可用ACEI或ARB（A）无良好的ACEI与ARB的头对头研究比较，临床试验支持下述观点：T1DM伴高血压和各种程度白蛋白尿，ACEI能延缓肾病的进展（A）T2DM伴高血压，微量白蛋白尿，ACEI和ARB均能延缓肾病的进展（A）T2DM伴高血压，大量白蛋白尿伴肾功能不全（血清>1.5mg/dl），

ARB能延缓肾病的进展（A）如果ACEI或ARB不能耐受，可以互相替换（E）

ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41本文档共73页；当前第59页；编辑于星期二\4点56分糖尿病肾病治疗-ACEI/ARBA-级证据：ACEIs和ARBs均可用以治疗白蛋白尿/肾病。1型糖尿病：在伴有高血压或非高血压、及不同程度白蛋白尿的，ACEI可以延缓肾病的进展。2型糖尿病：在伴有高血压、微量白蛋白尿，ACEIs和ARBs可以延缓进展为大量白蛋白尿。2型糖尿病：伴有高血压、大量白蛋白尿和肾功能不全（血肌酐＞1.5mg/dl），ARBs可以延缓肾病进展。本文档共73页；当前第60页；编辑于星期二\4点56分ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41蛋白摄入量：

CKD早期：

CKD晚期：0.8g/kg/d可以改善肾功能(减少尿蛋白,保护GFR)(B)限制蛋白摄入本文档共73页；当前第61页；编辑于星期二\4点56分ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41为了延缓肾病的进展：DCCBs作起始治疗，其疗效并不好于安慰剂，所以这类药应限于ACEI或ARB使用后为了进一步降低血压者（B）DCCBs本文档共73页；当前第62页；编辑于星期二\4点56分ADA，DiabetesCare,2007,30(Suppl1):S4-41

糖尿病肾病患者不能耐受ACEI或ARB时，可考虑使用非DCCBs，β阻滞剂，或利尿剂来降低血压。非DCCBs可以糖尿病患者的蛋白尿，包括孕妇（E）非DCCBs及其他降压药本文档共73页；当前第63页；编辑于星期二\4点56分ACEIACEI:SerumCr<3mg/dl,血钾<5.5mmol/L治疗中：Cr上升<30%,

Cr不上升表示效果不好停药：血钾＞６mmol/L