第四章单基因病()

第三节常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传方式。杂合体不发病，而是携带着致病基因向后代传递，称为携带者。目前已知的此类遗传性状有1730种。常见有：先天性耳聋、白化病、苯丙酮尿症、黑朦性痴呆、肝豆状核变性、尿黑酸尿症、镰状细胞贫血、地中海贫血、囊性纤维化等本文档共56页；当前第1页；编辑于星期三\14点59分AR病两携带者之间婚配生育图解本文档共56页；当前第2页；编辑于星期三\14点59分本文档共56页；当前第3页；编辑于星期三\14点59分白化病发病机制本文档共56页；当前第4页；编辑于星期三\14点59分白化病婚配图解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者本文档共56页；当前第5页；编辑于星期三\14点59分香港大学校长徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）：主要表现为外分泌腺的功能紊乱，有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，以呼吸系统损害最为突出。病因：CF基因突变纯合子，白种人中常见。本文档共56页；当前第6页；编辑于星期三\14点59分地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫

出生后1年内发病

多于未成年前因严重贫血而夭折

输血和去铁治疗可维持,代价昂贵病因：β基因纯合突变导致β链减少，未能与β链结合的α链不稳定，易发生沉淀，形成α4，导致红细胞在骨髓或脾内破坏从而发生贫血。本文档共56页；当前第7页；编辑于星期三\14点59分一种神经性的肌肉萎缩疾病,因脊髓的前角运动神经元退化，造成身体近端部和四肢渐进性、对称性肌无力、肌萎缩常染色体隐性遗传病发病率为1/6,000-1/10,000,携带率为1/40-1/60患者多因呼吸系统感染而死亡脊肌萎缩症SpinalMuscularAtrophy(SMA)本文档共56页；当前第8页；编辑于星期三\14点59分SMA的临床分型类型发病年龄(月)最佳运动功能死亡年齡(岁)I型(严重型)0-6不会坐<2II型(中间型)<18不会走>2III型(慢性型)>18曾经会走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII本文档共56页；当前第9页；编辑于星期三\14点59分一些常染色体隐性遗传病举例

疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位镰状细胞贫血sicklecellanemia60390311p15.5婴儿黑蒙性白痴Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海贫血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿症homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿症phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏症pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿症alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共济失调Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl综合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血症galactosemia2304009p13肝豆状核变性Wilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累积症I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性肾上腺皮质增生adrenalhyperplasia,congenital2019106p21.3血浆活酶前体缺乏症PTAdeficiency2649004q35囊性纤维变性cysticfibrosis2197007q31.2血色素沉着症hemochromatosis2352006p21.3本文档共56页；当前第10页；编辑于星期三\14点59分AR系谱特点：1.致病基因位于常染色体上，它的发生与性别无关，男女发病机会相等

携带者：带有致病基因而不发病的个体2.系谱中常见散发或隔代遗传3.患者双亲往往正常，但都是携带者。患者同胞中约1/4患病，其余正常者中约2/3为携带者4.近亲婚配时，子女发病率较随机婚配明显增高本文档共56页；当前第11页；编辑于星期三\14点59分AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型

常见的亲代婚配类型子代类型携带者(Aa）×携带者(Aa）1/4正常(AA）2/4携带者(Aa）1/4患者(aa)携带者(Aa）×患者(aa)1/2携带者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均为患者(aa)

本文档共56页；当前第12页；编辑于星期三\14点59分AR遗传的典型系谱

本文档共56页；当前第13页；编辑于星期三\14点59分常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题确认偏倚与校正（Weinberg先证者法）亲缘系数和近亲结婚选择偏倚的产生：AR携带者生育n个子女都正常的概率为（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏检而造成患者比例偏大（>1/4）本文档共56页；当前第14页；编辑于星期三\14点59分Weinberg先证者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)这里c为校正比例，a为先证者人数；r为同胞中的受累人数；s为同胞人数。本文档共56页；当前第15页；编辑于星期三\14点59分苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表

s同胞总数r同胞患者数a先证者数a(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312不校正：14/23=0.609校正后：C=Σa(r-1)/Σa(s-1)=3/12=0.25本文档共56页；当前第16页；编辑于星期三\14点59分(二)、亲缘系数和近亲结婚亲缘系数：是指有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率近亲结婚：是指在3-4代以内有共同祖先的个体之间的婚配本文档共56页；当前第17页；编辑于星期三\14点59分2AaAa121ⅠⅡⅢ亲兄妹：设Ⅱ1有一个基因a该基因有1/2可能来自Ⅰ1而且Ⅰ1将a又传给Ⅱ2的可能性是1/2×1/2=1/4同理,Ⅰ2的基因a传给Ⅱ1又传给Ⅱ2的可能性也是1/4某一基因相同的可能性=1/4+1/4=1/2堂\表兄妹:1/4×1/4+1/4×1/4=1/8本文档共56页；当前第18页；编辑于星期三\14点59分与先证者的亲缘关系亲缘系数一卵双生1一级亲（父母、同胞、子女）1/2二级亲（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孙子女/外孙子女）三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲）亲级与亲缘系数亲缘系数(k)=(1/2)亲级数本文档共56页；当前第19页；编辑于星期三\14点59分随机婚配每胎得患儿的概率为：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为：1/150×1/8×1/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血症患儿风险比随机婚配约高19倍姨表兄妹婚配半乳糖血症家系已知半乳糖血症在人群中的杂合子携带者频率为1/150本文档共56页；当前第20页；编辑于星期三\14点59分三、常染色体隐性遗传病发病风险的估计（一）家族无患者时发病风险的估计根据Hardy-Weinberg定律的公式：

p2+2pq+q2=1和p+q=1，发病率=P（aa）（即隐性纯合体在群体中出现的频率）=q2携带者频率＝P（Aa）＝2pqAR的致病基因频率q=发病率P（aa）＝q2

本文档共56页；当前第21页；编辑于星期三\14点59分假设：一对等位基因A和a，基因A频率为p，a频率为q；则基因型频率必须符合二项式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的频率基因型aa的频率基因型Aa的频率本文档共56页；当前第22页；编辑于星期三\14点59分设在群体中某种AR遗传病的发病率为10-4。隐性致病基因的频率q=q2=10-4=0.01，显性基因的频率p=1-q=1-0.01=0.99；群体中携带者的频率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。本文档共56页；当前第23页；编辑于星期三\14点59分

随机婚配夫妇双方同为携带者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

双亲同为携带者时，其子女发病的可能性为1/4随机婚配时，子女的发病风险(子女发病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。

本文档共56页；当前第24页；编辑于星期三\14点59分表兄妹之间近亲婚配表兄妹同为携带者的可能性等于1/50×1/8，子女的发病风险则为1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了6.25倍。本文档共56页；当前第25页；编辑于星期三\14点59分风险估计的关键

（1）找出夫妻同为携带者的概率

同为携带者的概率=各自为携带者的概率的乘积

（2）家系中的患者可提供信息

本文档共56页；当前第26页；编辑于星期三\14点59分1例先天性聋哑系谱ⅠⅡⅢⅣⅢ5与Ⅲ6生第3胎的发病风险？Ⅲ5与Ⅲ6生第1胎时的发病风险？Ⅲ5若随机婚配(人群发病率为万分之一)，其子女的发病风险？

先天性耳聋系谱Ⅱ3与Ⅱ

5是携带者的概率分别=2/3（2/3×1/2）×（2/3×1/2）×1/4=1/363.1/3×（2×1/10000）×1/4=1/6001.1×1×1/4=1/4本文档共56页；当前第27页；编辑于星期三\14点59分第四节性连锁遗传病控制某些性状或疾病的基因位于性染色体(X或Y染色体)上，这些性状或疾病的传递常与性别有关。它包括X连锁显性遗传病﹑X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传病。本文档共56页；当前第28页；编辑于星期三\14点59分致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病，称为X连锁显性(X-linkeddominant，XD)遗传病。在X连锁遗传中，男性为半合子一、X连锁显性遗传病

(X-linkeddominant，XD)

半合子(hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。

交叉遗传(criss-crossinheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。本文档共56页；当前第29页；编辑于星期三\14点59分常见有：抗维生素D性佝偻病、遗传性肾炎、口面指综合症、色素失调症等十多种

男性发病率=致病基因频率女性的发病率=2×男性发病率女性患者多为杂合子，正常基因功能补偿，病情轻X连锁显性遗传病（X-linkeddominantinheritance，

XD）本文档共56页；当前第30页；编辑于星期三\14点59分抗维生素D性佝偻病身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现病因：PHEXgenemutation本文档共56页；当前第31页；编辑于星期三\14点59分色素失调症（incontinentiapigmenti）是一种皮肤色素异常的病，女孩多见，15％～40％病儿有阳性家族史，一般认为属X连锁遗传性疾病。男性患者属纯合子，病变较重，大多死于胎内，女性患者为杂合子，仅有一个异常基因，故症状较轻，亦较多见。

病因：NEMOgenemutation本文档共56页；当前第32页；编辑于星期三\14点59分口面指综合征：面部畸形、口腔异常及骨骼畸形的先天性综合征

病因：Cxorf5genemutation本文档共56页；当前第33页；编辑于星期三\14点59分常见的遗传关系之一：

XD病女性患者和正常男性婚配

XAXa

XaYXaXAXaYXaXaXaY

XAXa

XAY正常正常患者患者本文档共56页；当前第34页；编辑于星期三\14点59分常见的遗传关系之二：

XD病正常女性和男性患者婚配

XaXa

XAYXaXaXAYXAXa

XaY

患者正常本文档共56页；当前第35页；编辑于星期三\14点59分抗维生素D性佝偻病患者的两种不同婚配方式及其传递规律本文档共56页；当前第36页；编辑于星期三\14点59分一些X连锁显性遗传病举例

疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位口面指综合征I型orofaciodigitalsyndromeI311200Xp22.3-p22.2高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)ornithinetranscarbamylasedeficiency311250Xp21.1Alport综合征Alportsyndrome301050Xq22.3色素失调症incontinentiapigmenti308300Xq28本文档共56页；当前第37页；编辑于星期三\14点59分XD常见的亲代婚配类型与子代类型

常见的亲代婚配类型子代类型XA/XaXa/Y儿子：1/2正常（Xa/Y）1/2患者（XA/Y）女儿：1/2正常（Xa/Xa）1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y儿子：全部正常（Xa/Y）女儿：全部患者（XA/Xa）本文档共56页；当前第38页；编辑于星期三\14点59分1、女性患者比男性患者约多一倍2、患者双亲之一患病3、母亲患病，儿女各1/2可能患病；父亲患病，女儿都患病，儿子都正常4、系谱中可见连续遗传XD的系谱特点：本文档共56页；当前第39页；编辑于星期三\14点59分抗维生素D性佝偻病系谱本文档共56页；当前第40页；编辑于星期三\14点59分如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X连锁隐性(X-linkedrecessive，XR)遗传病。

男性发病率=致病基因频率女性的发病率=致病基因频率的乘方

例如：人类的红绿色盲是X连锁隐性遗传病，在中国人群中，男性发病率为7%，女性发病率为0.49%，携带者频率为14%二、X连锁隐性遗传病(X-linkedrecessive,XR)

本文档共56页；当前第41页；编辑于星期三\14点59分常见的XR病：甲型血友病、红绿色盲、鱼鳞病、Duchenne型进行性肌营养不良症（DMD）、蚕豆病、睾丸女性化综合征、自毁容貌综合征等HemophiliaA本文档共56页；当前第42页；编辑于星期三\14点59分血友病：凝血因子Ⅷ编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性XR遗传病。关节腔因多次出血而致关节肿大本文档共56页；当前第43页；编辑于星期三\14点59分本文档共56页；当前第44页；编辑于星期三\14点59分本文档共56页；当前第45页；编辑于星期三\14点59分本文档共56页；当前第46页；编辑于星期三\14点59分色盲:一种先天性色觉障碍疾病,最常见的是红绿色盲,为X连锁隐性遗传病，红绿色盲决定于X染色体上的两对基因，即红色盲基因和绿色盲基因。本文档共56页；当前第47页；编辑于星期三\14点59分1例红绿色盲系谱图本文档共56页；当前第48页；编辑于星期三\14点59分

鱼鳞病：常见的遗传性皮肤角化病,主要表现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞状或蛇皮状。基因定位：Xp22.3本文档共56页；当前第49页；编辑于星期三\14点59分

自毁容貌综合症：由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷,使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸。本文档共56页；当前第50页；编辑于星期三\14点59分Duchenne型肌营养不良症(DMD)：不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。病因：编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致，X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白位于肌细胞膜脂质中对稳定细胞膜，防止细胞坏死自溶起重要作用。本文档共56页；当前第51页；编辑于星期三\14点59分蚕豆病：又称葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症，患者在食用蚕豆或喹诺酮类药物时引发急性溶血，是X连锁隐性遗传病。本文档共56页；当前第52页；编辑于星期三\14点59分一些X连锁隐性遗传病举例

疾病中文名称疾病英文名称OMIM染色体定位色盲colorblindness303800Xq28睾丸女性化androgeninsensitivitysyndrome300068Xq11-q12鱼鳞癣ichthyosis308100Xp22.32Lesch-Nyhan综合征Lesch-Nyhansyndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism,ocular,typeI300500Xp22.3Hunter综合征mucopolysaccharidosistypeII309900Xq28无丙种球蛋白血症immunodeficiencywith