第十章病因和不良反应问题的循证实践

第一节病因和不良反应研究概述第二节提出需要解决的临床问题第三节检索相关研究证据第四节病因和不良反应研究证据的评价和应用【学习提纲】《循证医学》1本文档共42页；当前第1页；编辑于星期三\14点44分第一节病因和不良反应研究概述【病因基本概念】病因或致病因素(etiologicalfactor)是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会的等有害因素，或者人体本身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生。病因学(etiology)是研究致病因素作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病及其发病机制的科学。《循证医学》2本文档共42页；当前第2页；编辑于星期三\14点44分【不良反应基本知识】任何一种干预措施，包括手术和药物，都可能引起严重程度不等的不良反应，最常见的为药物不良反应。【不良反应实质】因果关系“因”是指临床医师在疾病预防、诊断和治疗过程中采用的各种措施和方法，如诊断技术、手术和药物等。

“果”指严重程度不等的不良反应。《循证医学》3本文档共42页；当前第3页；编辑于星期三\14点44分第二节提出需要解决的临床问题【临床病案】患者，女性，78岁。以“跌倒1h”为主诉入院。患者有抑郁症3年，长期服用舍曲林50mg/d，入院当晚在夜间起床去卫生间过程中跌倒。【诊断与治疗】入院后经X线检查，发现“左侧股骨颈嵌插性骨折”，在骨科进行内固定手术。【家属询问】患者夜间跌倒发生骨折是否和长期服用舍曲林有关？《循证医学》4本文档共42页；当前第4页；编辑于星期三\14点44分【临床问题重新构建与转化】【PICO原则】P：患者：老年抑郁症患者I：在病因问题中，常常表示暴露因素(exposure)，此处为：SSRI(如舍曲林)。C：安慰剂或未使用SSRI。O：骨折或股骨颈骨折。《循证医学》5本文档共42页；当前第5页；编辑于星期三\14点44分【检索策略设计】P-seniledepressionI/E-SSRI、selectiveserotoninreuptakeinhaibitors、antidepressantdrugO-fracture【检索数据库】PubMed、embase等第三节检索相关研究证据《循证医学》6本文档共42页；当前第6页；编辑于星期三\14点44分7本文档共42页；当前第7页；编辑于星期三\14点44分8本文档共42页；当前第8页；编辑于星期三\14点44分9本文档共42页；当前第9页；编辑于星期三\14点44分10本文档共42页；当前第10页；编辑于星期三\14点44分11本文档共42页；当前第11页；编辑于星期三\14点44分第四节病因和不良反应研究证据的评价和应用《循证医学》12本文档共42页；当前第12页；编辑于星期三\14点44分病因和不良反映研究证据真实性的评价原则1.研究的两组间除暴露因素/干预措施不同，其他重要特征的组间是否可比？2.暴露与非暴露组对于暴露因素/干预措施的确定和临床结局的测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？3.随访时间是否足够长，是否随访所有纳入研究对象？4.研究结果是否符合病因的条件？（1）因果时相关系是否明确？（2）是否存在剂量与效应关系？（3）暴露因素/干预措施的消长是否与不良反应的消长一致？（4）不同研究结果是否一致？（5）暴露因素/干预措施与不良反应的关系是否符合生物学规律？不良反应研究证据重要性的评价原则1.暴露因素/干预措施与不良反应之间的关联强度如何？3.多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）3.暴露因素/干预措施与不良反应之间关联强度的精确度如何？不良反应研究证据适用性的评价原则1.你的患者与研究中的研究对象是否存在较大差异，导致研究结果不能应用？2.你的患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？3.是否应该停止或继续暴露因素（即可疑的诊治干预措施）？6/28/202313本文档共42页；当前第13页；编辑于星期三\14点44分一、病因和不良反映研究证据真实性的评价原则病因和不良反映研究证据真实性的评价原则1.研究的两组间除暴露因素/干预措施不同，其他重要特征的组间是否可比？2.暴露与非暴露组对于暴露因素/干预措施的确定和临床结局的测量方法是否一致（是否客观或采用了盲法）？3.随访时间是否足够长，是否随访所有纳入研究对象？4.研究结果是否符合病因的条件？（1）因果时相关系是否明确？（2）是否存在剂量与效应关系？（3）暴露因素/干预措施的消长是否与不良反应的消长一致？（4）不同研究结果是否一致？（5）暴露因素/干预措施与不良反应关系是否符合生物学规律？《循证医学》14本文档共42页；当前第14页；编辑于星期三\14点44分

(一)研究的两组间除暴露因素／干预措施不同，其他重要特征在组间是否可比?【研究题目：住院对死亡率的影响】【研究对象】比较同一社区住院患者与年龄、性别相似的非住院患者的死亡率【研究结论】支持住院患者的死亡率高，住院和死亡率相关（可靠吗？)【研究缺陷】因患病才被送到医院，而患病增大死亡风险。两组间病情的不平衡，导致暴露因素(住院)与结果(死亡)问的虚假联系。评价某一研究结果的真实性应首先考虑暴露组与非暴露组之问基线是否可比《循证医学》15本文档共42页；当前第15页；编辑于星期三\14点44分(二)对暴露因素/干预措施的确定和临床结局的测量方法是否一致(是否客观或采用盲法)?1、病例对照研究：病例组和对照组间对暴露因素(即可疑的诊治干预措施)的测量方法是否相同；2、随机对照试验或队列研究：暴露组与非暴露组间临床结局指标的测量方法是否一致。【盲法研究】前瞻性研究中结局测量者不知道暴露情况，或者回顾性病例对照研究中暴露情况调查者不知道研究对象结局和研究假设时，则研究结果可信度更高。16本文档共42页；当前第16页；编辑于星期三\14点44分【本文实例】文献来源：关于暴露组和非暴露组是否服用SSRI类药物和是否骨折的信息来自英国的数据库。药物渠道：SSRI类药物在英国只能凭医师处方购买，数据库可以记录该项信息。【可靠性判断】关于该暴露因素的测定相对可靠(不排除部分病人可能开药而没有服用，这可能影响分析)。文章中没有提及患者或登记信息者是否知道研究假设。《循证医学》17本文档共42页；当前第17页；编辑于星期三\14点44分(三)随访时间是否足够长，是否随访所有纳入的研究对象?随访时间太短易得到假阴性结果，从而影响研究结果的真实性。随访时间的确定与暴露因素(即可疑的诊治干预措施)导致不良反应发生的自然病程相关。18本文档共42页；当前第18页；编辑于星期三\14点44分【吸烟是否增加患肺癌的风险】【研究结果】仅随访几周或几月，结果发现吸烟和肺癌之问没有关系。不能确定是吸烟不会引起肺癌，还是观察时问太短，吸烟的致病作用尚未表现出来。【随访时间确定】观察期的长短应根据疾病/不良反应发生的自然史确定。【理想研究状态】所有研究对象都完成随访，无失访。《循证医学》19本文档共42页；当前第19页；编辑于星期三\14点44分【失访影响】随访中，失访病例不应超过10％超过20％，结果很可能失去真实性【本文实例】为回顾性病例对照研究，不存在失访问题。研究者回顾性分析暴露因素时，随访时间至少1年。该研究平均随访时间为5年，专业知识分析，是合理的。《循证医学》20本文档共42页；当前第20页；编辑于星期三\14点44分(四)研究结果是否符合病因的条件?（1）因果时相关系是否明确？（2）是否存在剂量与效应关系？（3）暴露因素/干预措施的消长是否与不良反应的消长一致？（4）不同研究结果是否一致？（5）暴露因素/干预措施与不良反应的关系是否符合生物学规律？《循证医学》21本文档共42页；当前第21页；编辑于星期三\14点44分【总结】评价不良反应研究证据真实性的指标中，前3条最重要。若文献不能满足前3条，说明结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践的证据，应继续寻找其他文献。《循证医学》22本文档共42页；当前第22页；编辑于星期三\14点44分二、病因和不良反应研究证据的重要性评价

不良反应研究证据重要性的评价原则1.暴露因素/干预措施与不良反应之间的关联强度如何？3.多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）3.暴露因素/干预措施与不良反应之间关联强度的精确度如何？23本文档共42页；当前第23页；编辑于星期三\14点44分(一)关联强度如何?不同研究设计估计暴露和结局间联系强度的方法不同在随机对照试验和前瞻性队列研究中，关联强度是用暴露组相对于非暴露组发生不良反应的危险性来确定的，即相对危险度(relativerisk，RR)。计算方法是：[a/(a+b)]/[c/(c+d)]。《循证医学》24本文档共42页；当前第24页；编辑于星期三\14点44分【“服用苯二氮革类药物是否会引起骨折”】1）1000名患者接受治疗，其中20人出现某种不良反应：a=20，a/(a+b)=2%；2）1000名未接受这种治疗的患者中2人出现该不良反应：c=2，f/(c+d)=0.2%。相对危险度(RR)：2％/0.2％=10。【结论】接受治疗者发生不良反应的危险性是未接受治疗者的10倍。25本文档共42页；当前第25页；编辑于星期三\14点44分【病例对照研究】调查者是从患病或不患病出发来选择病人(而不是暴露与否)，不能计算“发病率”，只能用比值比(oddsratio，OR)间接估计关联强度(表8—5)。计算方法是：ad/bc《循证医学》26本文档共42页；当前第26页；编辑于星期三\14点44分【实例】1）100名骨折患者中有90名服用苯二氮革，则a=90，c=10；2）100名无骨折的对照中45名服用苯二氮革，则b=45，d=55。OR=ad/bc=(90×55)/(45×10)=11]。【结论】骨折患者服用苯二氮革的概率是无骨折者的11倍。《循证医学》27本文档共42页；当前第27页；编辑于星期三\14点44分【因果关系强弱判断】RR/OR在1.2～1.5之问，提示因果联系为弱联系；在1．6～2．9之间，提示因果联系为中等程度的联系；达3．0以上，提示因果联系为强联系。《循证医学》28本文档共42页；当前第28页；编辑于星期三\14点44分【本章实例】文章中使用HR（风险比），意义同RR服用SSRI与骨折发生相关(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)调整混杂因素后相关性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)《循证医学》29本文档共42页；当前第29页；编辑于星期三\14点44分(二)多出现1例不利结果需要观察的人数(NNH)关联强度指标：RR或OR（不易于理解）；因此需要把关联强度指标转换为病人和医师更易理解和使用的度量指标NNH：患者接受某种干预措施，与对照组相比多发生1例不良反应需要治疗的患者数（不良反应研究）。30本文档共42页；当前第30页；编辑于星期三\14点44分随机对照试验和队列研究中直接计算NNH，为暴露组与非暴露组不反应发生率之差的倒数。【前瞻性研究】1000名患者接受治疗，20人出现不良反应,a=20，a/(a+b)=2％；1000名未接受治疗患者中2人出现不良反应：c=2，c/(c+d)=0.2％；NNH=1/(2％～0.2％)=55.6≈56。【结论】即多治疗56位患者，就会多出现1例不良反应。《循证医学》31本文档共42页；当前第31页；编辑于星期三\14点44分NNH计算复杂当OR<1时，NNH计算公式为：l-[PEER(1-OR)]/PEER(1-PEER)(1-OR)；当OR>1时，NNH计算公式为：1+[PEER(OR-1)]/PEER(1-PEER)(OR-1)。PEER(patientexpectedeventrate，PEER)是患者预期事件发生率，即未暴露于可疑危险因素时，研究对象不良反应发生率。【病例对照研究】《循证医学》32本文档共42页；当前第32页；编辑于星期三\14点44分【判读】RR或OR不能说明不良反应出现的频率，只说明暴露组与非暴露组相比更多或更少出现不良反应的结果，故NNH给临床医师和病人的印象更为直观。当RR相同时，如果不良反应发生率不同，得出NNH也不相同。对因果关系强度评估，需要综合考虑两种或多种指标。《循证医学》33本文档共42页；当前第33页；编辑于星期三\14点44分文章中，舍曲林与骨折发生的绝对危险增加（ARI）值为2.8%，其NNH（1/ARI）为36例即治疗36例患者，就会多1例骨折的发生【本章实例】《循证医学》34本文档共42页；当前第34页；编辑于星期三\14点44分(三)暴露因素/干预措施与不良反应之间因果关联强度的精确度如何?置信区间：评价相关强度的精确度，计算方法：RR或OR95％置信区间(95％confidenceinterval，CI)【解读】95％CI范围越窄、下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。35本文档共42页；当前第35页；编辑于星期三\14点44分文章中，服用SSRI与骨折发生相关(HR=1.61；95％CI=1.51～1.72)调整混杂因素后相关性仍然存在(HR=1.58；95％CI=1.48～1.68)CI较窄，结果的精确度较好【本章实例】《循证医学》36本文档共42页；当前第36页；编辑于星期三\14点44分三、不良反应研究证据的适用性评价不良反应研究证据适用性的评价原则1.你的患者与研究中的研究对象是否存在较大差异，导致研究结果不能应用？2.你的患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？3.是否应该停止或继续暴露因素（即可疑的诊治干预措施）？37本文档共42页；当前第37页；编辑于星期三\14点44分

(一)患者与研究对象是否存在较大差异，导致研究结果不能应用?【评价原则】从影响不良反应发生的多个方面评估研究对象和现实患者是否相似【评价内容】人口学特征：年龄、性别构成、种族等病理生理学指标：不良反应产生的危险程度、对治疗的反应等社会学特征：社会地位、经济收入等治疗机构是否相似等。【评价路径】通过纳人标准和排除标准判断患者与研究中研究对象是否相似性。6/28/202338本文档共42页；当前第38页；编辑于星期三\14点44分(二)患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？【评价内容与原则】证据中暴露因素在暴露剂量和持续时间等重要方面都与患者不相符合，