遗传性心律失常

心脏性猝死与遗传性心电疾病遗传性心律失常-医师学会40-0612心脏性猝死遗传性心律失常-医师学会40-0612心脏性猝死

小于35岁1/3原因未明的猝死综合征

--1/3家族成员有离子通道病死后基因分析

--1/3致心律失常性突变

LQTS20%CPVT15%遗传性心律失常-医师学会40-0612心脏性猝死

临床意义基因分析SCD患者

--诊断效率30%对直系亲属的临床评价

--问题：不完全的外显率心电图监测

--QT间期

--Brugada综合征心电图表现遗传性心律失常-医师学会40-0612遗传性心律失常的基因诊断遗传学分析的积分系统成功率作基因筛查的成功率花费基因编码序列碱基数临床获益患者和家属的获益｛｛｛遗传性心律失常-医师学会40-0612遗传性心律失常-医师学会40-0612长QT综合征首都医科大学附属北京朝阳医院杨新春遗传性心律失常-医师学会40-0612长QT综合征及尖端扭转性室速遗传性心律失常-医师学会40-0612概念

长QT综合征是因编码心脏离子通道的基因突变引起离子通道功能异常而导致的一组临床综合征。临床上以QT间期延长、ST-T多变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室速（TdP）以及晕厥的反复发作和心脏性猝死为特征。遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS的流行病学流行病学全世界约2000001/7000美国约50000心源性猝死3000-4000/每年首发晕厥后1年死亡率20%10年死亡率50-80%治疗药物治疗外科去交感长期死亡率下降5%遗传性心律失常-医师学会40-0612研究历史1957年JervellLangeNielsonJervell和Lange-Nielson综合症先天性神经性耳聋--------常染色体隐性遗传QT间期延长、T波异常紧张或应激状态下出现恶性室性心律失常常染色体显性遗传遗传性心律失常-医师学会40-0612研究历史1963年-1964年Romano、

WardRomano-Ward综合症QT间期延长、T波异常紧张或应激状态下出现恶性室性心律失常

即LQTsyndromeLQT1、LQT2、LQT3、LQT4、LQT5、LQT6、LQT7、LQT8遗传性心律失常-医师学会40-0612研究历史1966年Moss在Yanowitz发现交感兴奋延长QT间期的研究基础上首先用颈交感神经切除治疗LQTS1991年KeatingM，VincentGM发现第一个异常基因,开辟了LQTS研究的新时代遗传性心律失常-医师学会40-0612长QT综合征的基因型异质性定位基因（蛋白）功能结果遗传方式LQTS111p15.5KCNQ1（KvLQTS1）IKs通道α亚单位功能丢失ADJLNⅠ型11p15.5KCNQ1（KvLQTS1）IKs通道α亚单位功能丢失ARLQTS521q22.1-p22.2KCNE1（MinK）IKs通道β亚单位功能丢失ADJLNⅡ型21q22.1-p22.2KCNE1（MinK）IKs通道β亚单位功能丢失ARLQTS27q35-q36KCNH2（HERG）IKr通道α亚单位功能丢失ADLQTS621q22.1-p22.2KCNE2（MiRP1）IKr通道β亚单位功能丢失ADLQTS717q23KCNJ2(Kir2.1)IK1通道功能丢失ADLQTS31p21-p23SCN5A（Nav1.5）INa通道功能获得ADLQTS44q25-q27ANK2（AnkyrinB）离子通道定向AD遗传性心律失常-医师学会40-0612离子机制遗传性心律失常-医师学会40-0612不同形态QT间期延长的产生机制遗传性心律失常-医师学会40-0612心律失常产生的机制后除极LQT1、LQT2、LQT5、LQT6LQT3钾外流减少钠内流增多静内向电流增加，DAD形成遗传性心律失常-医师学会40-0612心律失常产生的机制肾上腺素能刺激对心室复极的影响受体兴奋激活腺苷酸环化酶PKC＆PKA激活钙通道及钾通道磷酸化钙内流增加，QT延长，促进DAD形成钾外流增加，加快复极，抑制DAD形成遗传性心律失常-医师学会40-0612心律失常产生的机制交感神经兴奋加重LQTS患者的离子流异常QT间期延长、DAD形成肾上腺素能刺激对心室复极的影响遗传性心律失常-医师学会40-0612心律失常产生的机制折返机制QT间期延长QT离散度增加利于折返的形成遗传性心律失常-医师学会40-0612心律失常产生的机制少数（10%）在休息或睡眠中发病，心动过缓或长间歇依赖性患者---EAD大多数儿茶酚胺依赖性患者（90%）-DAD触发活性触发心律失常，折返活动维持心律失常遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS的临床表现家族倾向尖端扭转型室速

诱因伴QT间期显著延长的心动过缓窦性心动过速加上交感亢进遗传性心律失常-医师学会40-0612晕厥持续1-2分钟猝死LQTS1、LQTS590%运动，情绪激动（恐惧，害怕）LQTS2几乎100%运动，情绪激动，熟睡和唤醒之间LQTS390%睡眠中LQTS的临床表现遗传性心律失常-医师学会40-0612心电图表现QT间期延长0.41-0.6ms以上女性长于男性LQT1（0.49ms）LQT2（0.48ms）LQT3最长（0.52ms）40%QT间正常LQTS的临床表现遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS的临床表现QT间期延长、多导联T-U形态异常及心动过缓LQT1:T波基底增宽，时限延长LQT2:T波幅度降低，时限正常LQT3：ST段平直延长，T波明显延迟出现，但其幅度及时限正常遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS的临床表现非典型LQTSLQT8：TimothySyndromeCACNAIC基因LQTS伴并指/趾，孤独症，免疫缺陷以及其他许多非心脏异常LQT4：AnkB基因伴房颤，病窦综合征，QU延长多见于QT延长LQT7：Andersen-TawilSyndromeKCNJ2基因周期性麻痹，面部和其它形态异常，双向性室速，QU延长多见于QT延长遗传性心律失常-医师学会40-0612心电图表现临床表现QTC>480ms3460-470ms2>450ms1TDP（非继发性）2T波电交替1T波切迹（3个导联）1静止心率低于正常

20个百分位数（儿童）

0.5晕厥紧张引起2

非紧张引起1先天性耳聋0.5家族史家族成员中有肯定的LQTS1有<30岁的心源性猝死

(直系亲属)0.5LQTS的诊断标准得分：<1分=LQTS的可能性低

2到3分=中间可能性的LQTS>4分=LQTS的可能性大 遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS诊断的注意事项QT间期有很大的变异QT间期延长:女>460ms,男>450msQT间期延长70%,不延长30%LQTS2QT间期短,0.48ms,与性别有关,女>男LQTS3QT间期最长,0.52ms遗传性心律失常-医师学会40-0612T波的诊断价值T波电交替,T波切迹有诊断价值T波形态与基因型密切相关LQT1

T波缓慢上升,顶点园钝下降支缓慢LQT2

T波双峰,伴切迹,低振幅LQT3

ST段长而平直,T波高尖LQTS诊断的注意事项ⅡⅢAVFⅡⅢAVFⅡⅢAVF遗传性心律失常-医师学会40-0612获得性LQTS随访先天性LQTS2分或3分的患者要严密随访近期反复出现异常诊断价值高QT间期逐日变化,反复测量LQTS诊断的注意事项遗传性心律失常-医师学会40-0612

基于基因型、QTc和性别的危险分层方案低危（＜30%）中危（30-49%）高危（≥50%）QTc＜500ms男性，LQTS2LQTS1QTc＜500ms女性，LQTS2女性，男性LQTS3

QTc≥500ms女性，LQTS3QTc≥500msLQTS1LQTS2男性，LQTS3LQTS的危险分层遗传性心律失常-医师学会40-0612LQTS的治疗ß受体阻滞剂有肯定疗效11年随访SCD剂量1--4mg/kg有效的临床指标症状缓解,发作次数减少QT间期缩短T波形态改善10-20%5%遗传性心律失常-医师学会40-0612根据基因型治疗LQT2安体舒通,ß受体阻滞剂,补钾,ICDLQTS3钠通道阻滞剂(利多卡因,慢心律),ICDLQTS5安体舒通,ß受体阻滞剂,补钾,ICDLQTS的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612减少和避免诱发因素避免服用引起QT间期延长的药物防止低钾避免强烈运动左侧颈、胸交感神经节切除术年龄太小，ß受体阻滞剂不能耐受起搏器治疗心率慢或有症状的心动过缓病例LQTS的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612治疗建议一所有发生过心脏事件的LQTS患者均应开始受体阻滞剂治疗，如果QTc>520ms或初次心脏事件就是心脏骤停，复苏成功后应联合应用受体阻滞剂和ICD。确诊的无症状的LQTS患者，如果没有禁忌证，均应预防性使用受体阻滞剂。对于服用受体阻滞剂仍有反复晕厥的LQTS患者应植入ICD，且起搏频率应在生理范围，以减少心动过缓诱发的心律失常，对于无法植入ICD的婴儿，可以联合左侧颈、胸交感神经节切除术。遗传性心律失常-医师学会40-0612治疗建议二对于有症状的LQTS患者，如果存在气道高反应性，也应试用高度选择性的受体阻滞剂（比索洛尔、美托洛尔），如确实不能耐受，应植入ICD。对于怀孕或准备怀孕的有症状的LQTS患者，受体阻滞剂应该一直服用。对于高危的JLN综合征婴儿，不管是否有症状，致命性心律失常的风险均较高，出生后不久即应给予受体阻滞剂和左侧颈、胸交感神经节切除术治疗，当孩子稍大时，可以植入一个较小的ICD，如果合并房室传导阻滞，应植入起搏器。遗传性心律失常-医师学会40-0612治疗建议三对于植入ICD的高危LQTS患者，如果发生心律失常风暴，可以给予静脉受体阻滞剂，同时给予临时心房起搏（频率80次/分），这种心律失常风暴可以持续24小时以上，必要时可给予轻度麻醉机械通气。对于LQTS3患者：如果有症状，应植入ICD，并程控适宜的起搏频率，如果无症状且窦性频率低于45次/分，应植入起搏器。遗传性心律失常-医师学会40-0612总结受体阻滞剂可以有效地减少LQTS1和LQTS2的晕厥和猝死，应该作为这些患者的一线治疗对于LQTS3的益处尚不明确，服用受体阻滞剂的LQTS患者仍可发生猝死，联合应用左侧颈、胸交感神经节切除术和起搏器可以获得有限的益处

ICD越来越多地应用于LQTS患者，其获益是明确的遗传性心律失常-医师学会40-0612总结受体阻滞剂可以有效地减少LQTS1和LQTS2的晕厥和猝死，应该作为这些患者的一线治疗对于LQTS3的益处尚不明确，服用受体阻滞剂的LQTS患者仍可发生猝死，联合应用左侧颈、胸交感神经节切除术和起搏器可以获得有限的益处

ICD越来越多地应用于LQTS患者，其获益是明确的遗传性心律失常-医师学会40-0612总结

对于LQTS患者，药物和器械治疗仅仅是LQTS患者治疗的一部分，避免诱发恶性心律失常的各种刺激至关重要如门铃、电话铃声、闹钟及突然的大声喧嚣都应尽量避免也应避免参加竞技运动有些非必须应用的药物，如减肥药、抗生素等，应尽量避免使用尽量准备各种急救设备和措施；一旦开始应用受体阻滞剂，便不能骤然停药遗传性心律失常-医师学会40-0612诊断*在缺少已知的影响心电图特征的疾病情况下†QTc用Bazett公式计算QTc=QT/RR1/2↑相互排斥§静息心率低于年龄的第二百分位数数II同样的家族成员不能被计算A和B**LQTS由LQTS得分>4确定

得分：<1分=LQTS的可能性低

2到3分=中间可能性的LQTS>4分=LQTS的可能性大 遗传性心律失常-医师学会40-0612短QT综合征2000，首次报道2003，与家族性猝死有关2004，遗传背景，生物学，可能的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612心电图QT间期缩短（220-320ms）T波高耸、ST段消失、Tp-Te间期延长（跨膜离散）遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS特点患者无器质性心脏病证据；大多数患者的QTc间期均≤300ms；心室有效不应期均＜170ms，大部分患者的心室易损性明显增加；部分患者有阵发性AF，且心房不应期也明显缩短；患者心脏性猝死的家族史明显，也存在散发病例；婴幼儿、青少年及中老年均可发病，部分患者在出生后1年内死亡，揭示短QT综合征与新生儿猝死综合征间可能有密切关系；男女均可发病，以常染色体显性遗传方式传递。遗传性心律失常-医师学会40-0612短QT综合征发生恶性心律失常可能的电生理机制

复极过程中Ikr或Iks功能的增益引起跨壁的有效不应期明显缩短和跨壁不应期离散是短QT综合征发生恶性心律失常的主要电生理基础。遗传性心律失常-医师学会40-0612患者有心悸、阵发性AF、晕厥、VT/VF的反复发作或心脏性猝死的个人史。患者有心悸、阵发性AF、晕厥、VT/VF的反复发作或心脏性猝死的家族史。现有的客观检察排除器质性心脏病。排除高钙、高钾、酸中毒等引起QT间期继发性缩短的其他临床情况。2：临床表现遗传性心律失常-医师学会40-0612

短QT综合征需要和部分QT间期较短、STV1-3

抬高不明显的Brugada综合征患者进行鉴别。

Gaita等人所用的方法是药物激发试验：应用强钠通道阻滞剂后，STV1-3抬高者为Brugada综合征，否则为短QT综合征。短QT综合征的鉴别遗传性心律失常-医师学会40-0612临床表现心电图：短QT间期晕厥和心源性猝死

--平均发病年龄：35±25岁

--主要在休息时房颤

--可发于任何患者

--70％患者

--53％为首发症状遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS心电图产生机制A.正常动作电位和离子流的模式图B.SQTS时3种钾离子流的增强导致动作电位及QT间期缩短遗传性心律失常-医师学会40-0612野生型及各型短QT综合征动作电位SQT1(HERGN588K)APD90缩短95msIkrSQT2(KvLQT1V307L)APD90缩短80msIksSQT3纯合子(KCNJ2D172N)APD90缩短50msIk1SQT3杂合子(WT/D172N)APD90缩短30msIk1*注意SQT3动作电位复极3期末期明显缩短SQT1IkrSQT2IksSQT3Ik1短QT综合征离子流基础遗传性心律失常-医师学会40-0612遗传性心律失常-医师学会40-0612不同形态QT间期延长的产生机制遗传性心律失常-医师学会40-0612野生型及各型短QT综合征动作电位SQT1(HERGN588K)APD90缩短95msIkrSQT2(KvLQT1V307L)APD90缩短80msIksSQT3纯合子(KCNJ2D172N)APD90缩短50msIk1SQT3杂合子(WT/D172N)APD90缩短30msIk1*注意SQT3动作电位复极3期末期明显缩短SQT1IkrSQT2IksSQT3Ik1短QT综合征离子流基础遗传性心律失常-医师学会40-0612QT间期和心律失常

遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS心电图特征QTc≤300ms（220ms-300ms）ST段短促或缺失，胸前导联高尖而对称的T波。Tpeak-Tend间期延长，表明跨壁的复极离散度增加。QT间期的心率适应性丧失有些患者发生阵发性房颤（QT＝248ms，QTc＝252ms）遗传性心律失常-医师学会40-0612SQT1HERG(IKr通道)突变C1764GN588KC1764AN588KN588KBrugadaetal.Circulation109:30-35,2004遗传性心律失常-医师学会40-0612SQT1

心电图特征遗传性心律失常-医师学会40-0612SQT2综合征另一个突变基因--KVLQT1V307L遗传性心律失常-医师学会40-0612Bellocqetal.,Circulation2004GainoffunctioninIKsSQT2KCNQ1（Iks通道）突变遗传性心律失常-医师学会40-0612SQT3KCNJ2（IK1通道）突变由上至下分别为V1、V2、V3导联，水平标尺为400msII-2、III-1为有临床症状者，箭头所指为先证者A：SQT3突变基因B：SQT3突变Ik1通道C：显示各种属密码子172部位氨基酸序列高度保守，说明与功能密切相关遗传性心律失常-医师学会40-0612短QT综合征的治疗ICD--即往有心脏骤停病史（ClassI）AAD--预防AF/VF--患者拒绝ICD植入

--IKr阻断剂（SQT1）索他洛尔、伊布利特：不延长QT

氟卡尼：延长QT，不能阻止心律失常

奎尼丁：延长ERP、QT，阻止心律失常遗传性心律失常-医师学会40-0612

ICD植入是短QT综合征患者目前唯一有效的治疗和猝死预防手段。

根据SchimpfR.等人对5例短QT综合征患者的经验，ICD植入后患者所面临的主要问题是由于ICD对高尖T波的过度感知而导致的不适当放电，通过仔细调节ICD的感知和延迟某些参数，以克服这一问题。短QT综合征的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS治疗：ICDICD：对于高风险患者，ICD是预防心脏猝死的唯一选择。(SchimpfR,etal.HeartRhythm2005)遗传性心律失常-医师学会40-0612

在明确Ikr的功能增益是短QT综合征患者的离子基础后，BrugadaR等人自然想到应用经典抑制Ikr通道的Sotalol（III类抗心律失常药物）来延长短QT综合征患者的ERP和QT间期，以达到治疗目的。药物治疗方面短QT综合征的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612

遗憾的是，在临床，Sotalol几乎不能增加短QT综合征患者的有效不应期和QT间期。

在实验室，突变片段表达后应用膜片钳技术的研究结果也证明，治疗浓度的Sotalol也不能抑制突变后的Ikr通道。因为短QT综合征患者的HERG基因错义突变后，不但引起Ikr的功能增益，而且通道蛋白的结构也发生改变，大大降低了通道与Sotalol之间的亲和力。药物治疗方面短QT综合征的治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS治疗药物治疗:IKr的阻断剂索他洛尔和伊布利特无效。奎尼丁治疗有效，可使QT间期正常化，恢复心室有效不应期，恢复心率适应性，阻滞室速/室颤的诱发。

遗传性心律失常-医师学会40-0612奎尼丁延长ERP遗传性心律失常-医师学会40-0612SQTS治疗：奎尼丁奎尼丁治疗前，QT＝240ms，QTc＝268ms奎尼丁治疗后，QT＝360ms，QTc＝402ms

(WolpertC.etal.JCE2005)遗传性心律失常-医师学会40-0612奎尼丁治疗效果遗传性心律失常-医师学会40-0612短QT综合征的预后高危？电生理检查非常短的ERPA/V（150ms）

AFVF诱发（60％）遗传性心律失常-医师学会40-0612Iks通道结构分子生物学基础遗传性心律失常-医师学会40-0612ShortQTSyndrome

MutationsinHERG(IKrchannel)C1764GN588KC1764AN588KN588KBrugadaetal.Circulation109:30-35,2004分子生物学基础遗传性心律失常-医师学会40-0612HERG基因突变对Ikr离子流影响电生理基础遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征——危险分层及治疗策略遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征首先于1992年由西班牙Brugada两兄弟报道临床上有多形室速或室颤发作无器质性心脏病准确发病率尚不清楚，平均猝死年龄大约是40岁，最小的确诊患者为出生仅2天的婴儿，而最大的患者为84岁。占所有猝死的4～12％，占心脏结构正常患者死亡的至少20％。遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征心电图特征J点ST-T形态ST段终末部分T波I≥2mm下斜型逐渐下降倒置II≥2mm马鞍型抬高≥1mm直立或双向III≥2mm低马鞍型抬高＜1mm直立遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征心电图特征同一患者不同时间观察到的三种Brugada波动态变化遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征的诊断超过1个右胸导联（V1~V3）的I型心电图，即自发或药物诱发的穹隆型心电图，且具备以下条件之一本人史家族史1.室颤或多形性室速1.家族成员有45岁以下猝死2.晕厥或夜间极度呼吸困难2.家族成员存在I型Brugada波3.心脏电生理检查阳性遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层：性别Brugada综合征是常染色体显性遗传，而男性患者是女性患者的8-10倍，并且是Brugada综合征发生心脏猝死的危险因素之一。原因：男性右室心外膜的Ito电流比女性显著，更易诱发2相折返。(Circulation.2002;106:2004-2011)遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层SCD家族史：有SCD家族史并不意味着预后更差。因此并不能认为具有典型心电图特征的无症状Brugada综合征患者，没有SCD家族史其风险就低，而有SCD家族史风险就高临床症状：有晕厥史，并且心电图为自发的ST段抬高的患者风险更高遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层：ECGBrugada综合征患者可自发地，或在应用钠通道阻断剂如阿义吗林、氟卡尼、普罗帕酮或普鲁卡因胺后表现出ST段抬高目前认为，自发地表现出典型心电图特征的患者，其预后差于只有在应用药物后才表现出典型心电图特征的患者其他的心电图特征（A.基础ECGB.静脉应用阿义吗林后）遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层：基因SCN5A基因突变不是发生心脏事件的高危风险基因分析可确定Brugada综合征无症状基因携带者，可对其进行临床监测、遗传咨询等目前只有SCN5A基因与Brugada综合征相关。遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层电生理检查：对于无症状患者的EP是否预测SCD风险存在争议支持：BrugadaP,etal.Circulation2005;112:279–285.EckardtL,etal.Circulation2005;111:257–263.BrugadaJ,etal.Circulation2003;108:3092–3096.不支持：PrioriSG,etal.Circulation2002;105:1342–1347.PrioriSG,etal.Circulation2005;112:285–291.KandaM,etal.JAmCollCardiol2002;39:1799–1805.遗传性心律失常-医师学会40-0612NaturalHistoryofBrugadaSyndrome:InsightsforRiskStratificationandManagement

Priori,SilviaG.etal3年随访期间30%的心脏骤停风险EP检查中60%-90%的BS患者可诱发心律失常200名BS患者随访100个月84种基因型的BS患者-最多的SCN5A突变（Circulation2002;105:1342-1347）遗传性心律失常-医师学会40-0612NaturalHistoryofBrugadaSyndrome:InsightsforRiskStratificationandManagement

Priori,SilviaG.etal（Circulation2002;105:1342-1347）遗传性心律失常-医师学会40-0612NaturalHistoryofBrugadaSyndrome:InsightsforRiskStratificationandManagement

Priori,SilviaG.etal（Circulation2002;105:1342-1347）基础ECG异常＋晕厥史仅基础ECG异常仅有晕厥史基础ECG正常＋无晕厥史遗传性心律失常-医师学会40-0612NaturalHistoryofBrugadaSyndrome:InsightsforRiskStratificationandManagement

Priori,SilviaG.etal（Circulation2002;105:1342-1347）遗传性心律失常-医师学会40-0612NaturalHistoryofBrugadaSyndrome:InsightsforRiskStratificationandManagement

Priori,SilviaG.etal（Circulation2002;105:1342-1347）遗传性心律失常-医师学会40-0612(Circulation.2003;108:3092-3096.)DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.遗传性心律失常-医师学会40-0612DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.平均随访24±33个月（1-160）共45名患者（8.2％）发生心律失常事件：SCD16名VF29名(Circulation.2003;108:3092-3096.)遗传性心律失常-医师学会40-0612DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.(Circulation.2003;108:3092-3096.)遗传性心律失常-医师学会40-0612DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.(Circulation.2003;108:3092-3096.)遗传性心律失常-医师学会40-0612DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.(Circulation.2003;108:3092-3096.)遗传性心律失常-医师学会40-0612对于无症状患者EP存在争议Brugada和Priori研究结论相同：晕厥并有自发ECG异常的Brugada综合征患者是SCD的高危人群不同：EP是否可预测无症状Brugada综合征患者的预后可能的原因入选患者的标准不同：Priori等入选了II型和III型ECG表现的患者，而Brugada入选的标准更严格。多个中心，EP的刺激程序不同遗传性心律失常-医师学会40-0612结论BS患者发生心律失常性猝死危险性很高，包括未发生过心脏骤停的患者。自发性I型异常ECG的患者比钠通道阻滞剂诱发者一生中发生心律失常的危险高7.7倍。男性是猝死的另一个危险因素，男性患者发生猝死的危险性比女性高5.5倍。晕厥患者发生猝死危险性高2.8倍。程序刺激诱发出持续性室性心律失常是一个重要的危险因素，比未诱发者猝死危险性高8倍。家族性综合征与散发性患者危险性相同。DeterminantsofSuddenCardiacDeathinIndividualsWiththeElectrocardiographicPatternofBrugadaSyndromeandNoPreviousCardiacArrest

JosepBrugada,MD,etal.(Circulation.2003;108:3092-3096.)遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征危险分层总结危险因素：男性自发的典型心电图特征晕厥或猝死病史非危险因素：SCD家族史基因突变存在争议：无症状患者的EP检查遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征治疗非药物

ICD

起搏器消融或冷冻手术药物

IA类抗心律失常药

IC类抗心律失常药

β受体阻断剂

β肾上腺素能激动剂胺碘酮磷酸二酯酶抑制剂

Ito通道阻断剂遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：ICD治疗ICD对降低结构性心脏病患者死亡率和心脏猝死风险的有效性已得到许多研究证实ICD是Brugada综合征目前唯一有效的治疗方法，但尚缺少大规模系列研究支持多中心研究的690名Brugada综合征患者中，258名高危心脏猝死患者接受了ICD治疗，并对其进行随访研究遗传性心律失常-医师学会40-0612安装ICD的适应证心脏猝死（n＝79，64人诱发出室性心律失常）晕厥（n＝81，57人诱发出室性心律失常）无症状而呈Brugada心电图特征，电生理检查可诱发室性心律失常（n＝77）无症状而呈Brugada心电图特征，电生理检查未诱发室性心律失常，但有Brugada综合征和心脏猝死家族史（n＝16）无症状但有自发的Brugada心电图表现（n＝5）(Brugada,P,etal.TreatmentofBrugadasyndromewithanimplantablecardioverterdefibrillator.Oxford:2004)遗传性心律失常-医师学会40-0612随访平均随访2.5年，从7个月到8年（中位数为2年）随访期间无死亡事件69名患者（26.7％）发生了恰当的ICD放电除颤ICD除颤的成功率为100％(Brugada,P,etal.TreatmentofBrugadasyndromewithanimplantablecardioverterdefibrillator.Oxford:2004)遗传性心律失常-医师学会40-0612(Brugada,P,etal.TreatmentofBrugadasyndromewithanimplantablecardioverterdefibrillator.Oxford:2004)Brugada综合征：ICD治疗遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：ICD治疗自发I型ECG有症状无症状曾发SCD晕厥/夜间呼吸窘迫可能由BS引起SCD的家族史无家族史ICD（I）评估是否有心外因素EPS（IIa）EPS（IIa）ICD（IIa）结束随访ICD（IIa）结束随访ICD（I）结束随访（-）（+）（-）（-）（+）（+）(adaptedfromCirculation.2005;111:659-670.)遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：ICD治疗Na通道阻滞剂诱发I型ECG有症状无症状曾发SCD晕厥/夜间呼吸窘迫可能由BS引起的SCD家族史无家族史ICD（I）评估是否有心外因素EPS（IIb）结束随访ICD（IIb）结束随访ICD（IIa）结束随访（+）（+）（-）（-）(adaptedfromCirculation.2005;111:659-670.)遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：射频消融RVOT源性VF：A.Hotler显示的LQTS和PVT；B.Brugada患者单型性早搏诱发VF；C.典型Brugada心电图和RVOT室早（Haïssaguerre,etal,Circulation.2003;108:925-928.）遗传性心律失常-医师学会40-0612对2名Brugada患者的RVOT最早起搏点(QRS波前25ms和40ms)进行7-10分钟的消融消融后重复的刺激未再诱发VF随访7±6个月，患者均未再发VF、晕厥或SCD目前这种方法积累的病例尚少Brugada综合征：射频消融（Haïssaguerre,etal.MappingandAblationofVentricularFibrillationAssociatedWithLong-QTandBrugadaSyndromes.Circulation,2003;108:925-928.）遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：起搏器Brugada综合征患者的猝死和晕厥常发生在夜间心率较慢时，晕厥发作时常同时伴心动过缓，对这些患者可考虑通过心脏起搏器的治疗消除缓慢心率，从而防治慢频率依赖性的室速或室颤，但这种治疗的疗效还未进行过大规模的研究，尚无肯定的结论。Brugada综合征心动过缓相关的心电图改变：心房刺激RR间期从500ms增加到1240ms，V2导联ST段抬高逐渐增加(CircJ2006;70:896-901)遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：药物治疗禁忌应用的药物：I类抗心律失常的药物抑制Na内流，使Ito电流相对性增加，因此对Brugada综合征患者禁用，包括普卡胺、氟卡胺、心律平、双异丙吡胺等药。治疗无效的药物：包括胺碘酮和β-受体阻滞剂。治疗有效的药物：奎尼丁，兼有Na通道阻滞作用及Ito阻滞的作用。可使心外膜动作电位的1相、2相恢复，并使升高的ST段恢复正常，预防2相折返及PVT、VF的发生。应用时应当给予大剂量（1200~1500mg/d）。替地沙米是一种实验用的抗心律失常药物，可能比奎尼丁更有优势，因为它没有后者所具有的相对较强的内向电流阻断作用。异丙肾可增强经L型Ca通道的Ca内流，使抬高的ST段恢复正常。西洛他唑，是一种磷酸二酯酶抑制剂，其增加ICa电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。但这些药物治疗的循证医学资料目前尚少，其确切的疗效还待确定。遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：药物治疗静脉应用普鲁卡因胺750mg后，心电图由II型转为I型。口服奎尼丁1500mg/d，数天后V1-V3导联ST段抬高消失。在对照及应用普鲁卡因胺时可诱发VF，而应用奎尼丁后不能诱发VF。（BelhassenB,etal.PACE2002）遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征：药物治疗1234（1.典型ECG；2.室早诱发VF；3.ICD放电；4A.用药前；4B.静脉异丙肾；4C.换为口服奎尼丁）遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征治疗总结非药物

√ICD——唯一证实有效

?起搏器

?消融或冷冻手术药物

×胺碘酮——无效

×β受体阻断剂——无效

√β肾上腺素能激动剂——异丙基肾上腺素

√磷酸二酯酶抑制剂——西洛他唑

×IC类抗心律失常药——氟卡尼、普罗帕酮——禁忌

IA类抗心律失常药

×普鲁卡因胺、双异丙吡胺——禁忌

√奎尼丁

?替地沙米

√Ito通道阻断剂——心脏选择性和通道特异性遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征治疗指南曾有心脏猝死病史，接受药物治疗并预期寿命超过1年的Brugada综合征患者推荐植入ICD自发ECG右胸V1-V3导联ST段抬高，并有晕厥，伴或不伴SCN5A基因突变的Brugada综合征患者，推荐植入ICD对只有应用药物后才诱发出ST段抬高，有或无症状的患者，应当给予临床监测，观察是否有自发的ST段抬高。IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIICIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIICIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIII（ACC/AHA/ESC2006GuidelinesforManagementofPatientsWithVentricularArrhythmiasandthePreventionofSuddenCardiacDeath）遗传性心律失常-医师学会40-0612Brugada综合征治疗指南有VT但并未发生心脏骤停的Brugada综合征患者，推荐植入ICD异丙基肾上腺素对于治疗Brugada综合征的心电风暴有效对于无症状而表现出自发ST段抬高的Brugada综合征患者，无论有无SCN5A基因突变，可进行电生理检查用来进行危险分层奎尼丁对于治疗Brugada综合征的心电风暴有效IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIICIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC（ACC/AHA/ESC2006GuidelinesforManagementofPatientsWithVentricularArrhythmiasandthePreventionofSuddenCardiacDeath）遗传性心律失常-医师学会40-0612儿茶酚胺性多形性室速

CatecholaminergicPolymorphicVentricularTachycardia遗传性心律失常-医师学会40-0612CPVT概述1975年Reid等首次报道。（BrHeart,1975,37:339）1991年我国王彬尧等报道了两例。（起搏与心脏,1991,5:24）1995年Leenhardt等报道了第一个较大系列的病例研究，详细描述了本病的临床表现，并正式命名为CPVT。（Circulation,1995,91:1512）原发性心脏电紊乱，多发生于无器质性心脏病、QT间期正常的青少年。运动或情绪激动时出现双向性或多形性室性心动过速（VT），导致晕厥和猝死为特征。遗传性心律失常-医师学会40-0612CPVT基因突变心律失常遗传方式定位基因先证者发生率CPVT1bVT、pVT、IVF常显1q42-43RyR2

50％CPVT2VT常隐1p13-21CASQ21-2％其他基因：锚定蛋白B基因突变？*RyR2基因表达的RyR2通道分布于心肌细胞的肌浆网，对胞浆游离的Ca2+浓度的平衡调节发挥重要作用。*CASQ2基因表达的CASQ2蛋白参与肌浆网中Ca2+的缓冲和储存。遗传性心律失常-医师学会40-0612病因和病理机制交感兴奋可使突变的RyR2通道开放异常增加，导致舒张期Ca2+外漏，细胞内Ca2+超载，诱发DAD。突变的CASQ2蛋白可使心肌细胞肌浆网储存和释放Ca2+的能力降低，对其进行起搏电刺激或暴露于去甲肾上腺素时，出现膜电位的剧烈振荡并伴有DAD。遗传性心律失常-医师学会40-0612临床表现多数患者在10-20岁出现症状，3岁以前发病的患者非常罕见。运动或情绪应激诱发的晕厥是CPVT的典型症状，但成年患者发生晕厥者相对较少。猝死可能是一些患者的首发症状。约14%-30%的患者有晕厥或猝死的家族史。RyR2基因突变携带者出现症状的年龄比没有基因突变者小，且男性患者发生心脏事件的危险性更高。遗传性心律失常-医师学会40-0612临床表现不少CPVT患者存在窦性心动过缓、窦房阻滞，甚至有些患者被诊断为病态窦房结综合征。遗传性心律失常-医师学会40-0612临床表现CPVT患者静息ECG的形态无明显异常，QT间期在正常范围内，但心率普遍偏慢。发作时，特征性ECG是双向VT(A)或多形性VT(B)，发展至室颤。

(Circulation.2002;106:69-74.)遗传性心律失常-医师学会40-061214名CPVT1患者RyR2的拓扑学结构。突变集中在3个区域：稳定RyR2通道的FKBP12.6蛋白的结合区，钙结合区，和通道跨膜区。每一个符号代表与每个突变相关的表型(bVT，双向性室速；pVT多形性室速；cIVT，儿茶酚胺敏感的特发性室颤。).(Circulation.2002;106:69-74.)遗传性心律失常-医师学会40-0612CPVT患者在运动负荷试验中的心电图表现当心率达到120-130次/分时，开始出现室早，随后室早的次数逐渐增多，呈二联律或三联律，并表现出多形性，最终导致双向VT或多形性VT。如果停止运动，VT就会转为室早，并逐渐恢复为窦性心律。（Circulation.1995;91:1512-1519）遗传性心律失常-医师学会40-0612CPVT患者晕厥时的Holter记录表现为呈室颤样的多形性室速，超过临界点的复极化改变后自动转复为短暂的窦房阻滞，随后为窦性心动过速，多形性室性早搏，以及又一阵的多形性室速（30秒）。（Circulation.1995;91:1512-1519）遗传性心律失常-医师学会40-0612CPVT患者运动试验结束时记录的ECG表现出典型的双向性心动过速。（Circulation.1995;91:1512-1519）遗传性心律失常-医师学会40-06128名CPVT患者的电生理检查：*窦性周期834±111ms，AH间期75±13ms，HV间