人类生化遗传病

关于人类生化遗传病第1页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三第九章人类生化遗传病分子病——基因突变Pr质、量异常功能障碍酶蛋白病——基因突变酶质、量异常代谢紊乱

第一节分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram证明

β链6位谷aa缬aa

１第2页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三功能分类：（1）运输性蛋白病——血红蛋白病（2）凝血与抗凝血因子缺乏症——血友病（3）免疫蛋白缺陷病——无丙球蛋白血症（4）膜转运蛋白病——球形细胞增多症（5）受体蛋白病——家族性高胆固醇血症（6）胶原蛋白病——Marfan综合症、成骨不全

１第3页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三一、血红蛋白病（hemoglobinopathy）珠蛋白分子结构、合成量的异常WHO：1.5亿人携带致病基因28000万个血红蛋白分子/细胞

2第4页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（一）正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构：6类Hb—复合蛋白质（1对α-141aa；1对非α-146aa）四聚体珠蛋白肽链：类α——α、ζ（原始α；zita）类β——β、Gγ（甘136）、单体Aγ（丙136）、（4个）δ（Delta）、

ε（原始β）血红素辅基3第5页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三WhatisHemoglobin?血红蛋白

（Hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）4第6页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长

正常血红蛋白的组成和发育变化发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGowerIζ2ε2HbGowerIIα2ε2

HbPortlandζ2γ2（ζ2Gγ2，

ζ2Aγ2）胎儿HbFα2γ2（α2Gγ2，

α2Aγ2）（8周，16周，出生）

成人HbA97%α2β2

HbA22%α2δ2HbF

（少量）5第7页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（二）人类珠蛋白基因及其表达紧密连锁；进化、重复形成；排列次序与发育表达次序一致1、类α珠蛋白基因簇（αglobingenecluster）11p15.54假基因：HB

16p13.33-p13.116ζ链α链假基因：HBZP;HBAPα链第8页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三11p15.572、类β珠蛋白基因簇（βglobingenecluster）假基因：Ψβ

Gγ链β链Aγ链δ链ε链假基因：HBBPGγ链β链Aγ链δ链ε链假基因：HBBP第9页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三3、珠蛋白基因的表达（组织特异性、时间特异性）

β基因的表达α基因的2倍，平衡第11号染色体β基因的表达胚胎期胎儿期成人期（卵黄囊）（胎儿肝脾）（骨髓）

HbGowerIHbAζ2ε2α2β2HbGowerIIHbFHbA2

α2ε2α2γ2α2δ2HbPortlandζ2γ2第α16基号因染的色表体达8第10页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三(三)血红蛋白病的分类

异常血红蛋白病——珠蛋白分子结构异常地中海贫血——珠蛋白链合成速率降低1、异常血红蛋白病（异常血红蛋白综合症）1949年，Pauling

发现

HbS；

1181种（40%致病）

9第11页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（1）异常血红蛋白病的种类1）.镰状细胞贫血：黑人，我国南方也有发现。原因：HbA（β链6位GAG谷aa）

HbS（β链6位GTG缬aa）

电荷改变，溶解度下降，脱氧下，形成棒状聚合物，红细胞镰刀状，血黏度增高，血管栓塞，组织局部缺氧、坏死，痛性危象；变形性降低，易塞挤破裂，溶血性贫血。

10第12页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

HbSHbS纯合子——早期死亡，预后不佳

HbAHbS杂合子——

大部分无临床症状。细胞镰状；轻慢贫血

AR遗传，11p15.5（β链）11第13页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三HbS镰型细胞贫血12第14页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2）.血红蛋白M病（HbM病）：高铁血红蛋白血症；AD遗传

Fe原子特定的组aa连接（α87，β92）作用（α58，β63）密码子碱基置换，组aa被替代

Fe2+

Fe3+

丧失与氧结合能力组织供氧不足，紫绀、继发性红细胞增多。13第15页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三3）.不稳定血红蛋白病：80种以上，不完全显性遗传

Heinz小体——不稳定血红蛋白，自发、氧化剂作用变性为变性珠蛋白小体。HbBristol不稳定血红蛋白病（先天性Heinz小体溶血性贫血）：ADHbA（β链67位缬aa）

HbBristol（β链67位天冬aa）变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。14第16页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三4）.氧亲和力改变的血红蛋白病：

氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低

HbYakima——

β99天冬aa变为组aa，与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。

HbKansas——β102天冬酰胺变为苏aa，

氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，患者紫绀。15第17页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变1）置换突变：单个碱基替换。①错义突变镰状细胞贫血——β基因第6位密码子

GAGGTGβ链6位谷aaβ链6位缬aa中国人HbE——β基因第26位密码子

GAGAAGβ链26位谷aaβ链26位赖aa16第18页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三无义突变——提前终止肽链合成HbMckees-Rock,β链144aaTATTAAβ链145位酪aa终止密码终止密码突变——延长的异常珠蛋白链HbConstantSpring病，α链172aa

TAACAAα链142位终止密码谷氨酰胺17第19页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2）移码突变：

1或2个碱基的缺失或插入，其后碱基依次位移重新编码。HbWagne——α基因第138位丝aa密码子TCC(丝氨酸）丢失1个C，第142位终止密码TAA变为可读密码

AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。

α链146aa18第20页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三3）整码突变：

三联体密码子的缺失或插入，只是突变区减少或增加相应aa。

HbGunHill——β链第91位--第95位5个aa缺失

HbGrady——α链第117-119位插入苯丙aa

-苏aa-脯aa19第21页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三4)融合突变

融合基因（fusiongene):染色体联会错配、不等交换导致两种不同基因片段拼接而成。2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链。20第22页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三21HBB/HBDHBD/HBB第23页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三HbLepore的β链是δβgene（HBD/HBB）编码，由δ和β链融合而成，其肽链的N端同δ链，C端同β链，所以叫做δβ链。Hbanti-lepore的β链是βδgene（HBB/HBD）产物，其N端同β链，C端同δ链，叫βδ链。

22第24页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2、地中海贫血（thalassemia）

地贫、珠蛋白生成性障碍性贫血

——合成速率降低，

α链非α链数量不平衡（1）地中海贫血的类型：合成速率降低，减缺的珠蛋白链α地贫，β地贫。23第25页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三1）α地中海贫血(α-thalassemia)

是由于α链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。16p13表现为16号染色体上1个到4个αgene（HBA）的缺失或机能障碍。24第26页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

α地中海贫血的类型

名称基因型缺失基因α链的合成症状HbBart’s（γ4）α0/α0--/--0死胎；死产胎儿水肿综合症新生儿死亡HbH（β

4）病α＋

/α0

α-/--25%溶血性贫血标准型（轻型）αA/α0

α

α/--50%无症状α地贫α＋

/α＋

α-/α-50%静止型α地贫αA/α＋

α

α/α-75%无症状正常αA/αAα

α/α

α100%正常25第27页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三HbBart′s胎儿水肿综合征α链合成完全缺乏，不能形成胎儿血红蛋白即HbF（α2γ2），结果多余的γ链聚合成γ四聚体（γ4），导致HbBart′s。

HbBart′s有很高的氧亲和力，因而释放给组织的氧比较少，致使组织严重缺氧，这种胎儿全身严重水肿，肝脾肿大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自发性流产、死胎或新生儿死亡。26第28页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三27第29页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三HbH病是4个αgene中有3个缺失或机能障碍，基因型为α0/α＋或（--/-α），β链相对过多，形成β四聚体（β4），导致HbH。

HbH是一种不稳定的血红蛋白，它含有较多的羟基，易被氧化，导致β4解体成游离的β单链，沉积于红细胞膜上，易挤压破裂，导致一种溶血性贫血。28第30页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2）

β地中海贫血

β-thalassemia是指β链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病。全世界1.5亿人携带β地贫基因①重型β地中海贫血是β珠蛋白突变的HBB基因纯合体。β链几乎不能合成，或合成量很少，以至没有HbA或HbA量很低，γ链的合成相对增加，使HbF升高。29第31页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三“过剩”的α链沉淀红细胞膜上，导致严重的溶血性贫血。特殊的地中海贫血面容，包括头大额隆，扁鼻梁，眼距宽，颅骨突起，眼睑浮肿。常需要输血维持生命，通常在20岁前死亡。AD遗传；两广、四川；发病率2.19%-5.1%30第32页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三②轻型β地中海贫血是β珠蛋白突变基因与正常基因HBB的杂合子。可合成β珠蛋白链，一般无任何临床症状，或有轻度贫血。3）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症：

HBD、HBB缺失或突变，δ和β链合成减少，γ链合成相对增加，HbF（α2γ2)保持较高水平，无明显临床症状。31第33页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（2）地中海贫血的分子机制：缺失型——基因缺失（主要原因）

α地贫非缺失型—基因突变β地贫——β珠蛋白基因点突变

转录、翻译障碍；产物加工缺陷32减数分裂错配和不等交换不能合成正常的α珠蛋白链编码序列、5′端转录调控序列、内含子剪接信号序列、3′端多聚腺苷酸附加信号序列第34页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三二、血浆蛋白病——遗传性凝血功能障碍（一）血友病A（甲型）第VIII因子缺乏症；抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin，

AHG）缺乏症。患者：易出血；皮肤、关节、肌肉累及形成血肿，关节畸形；颅血致死。

XR——Xq28，1/5000（男性发病率），家族史，新突变占20%-30%。

33第35页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三第VIII因子基因：巨大，26外显子（9kb），25内含子（177kb），2351aa；点突变；插入；小缺失；大缺失34第36页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三35第37页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（二）血友病B（乙型）PTC（血浆凝血活酶）缺乏症；第IX因子缺乏症患者：似A型，出血较轻（无出血）。发病率低。

XR——Xq27.1；第IX因子基因：8外，7内，415aa

36第38页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（三）血友病C（丙型）PTA（plasmathromboplastinantecedent:血浆凝血活酶前质）缺乏症；第XI因子缺乏症患者：较A、B型血友病轻。发病率较低。

AR——4q35.2；

15个外显子，625aa。

37第39页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三三、胶原蛋白病（collagendisease）发生方式：1、原胶原基因转录和翻译过程的缺陷。2、翻译后各种修饰酶缺陷。分布与化学组成：含量最丰富，蛋白总量20%

-30%，不溶性纤维形蛋白质，与弹性蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成细胞外基质，组织器官的支架。38第40页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三胶原的结构：

三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺旋结构原胶原分子;原胶原分子组合成原纤维，原纤维黏合成胶原纤维。原胶原蛋白分子1000个氨基酸残基，而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序，即甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸结构。三肽重复顺序对胶原纤维的正常组装和分子的稳定性很重要。39第41页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三胶原的不同类型胶原型分子组成组织分布所致疾病

Iα1（I）2个皮肤、肌腱成骨不全α2（I）1个韧带IIα1（II）3个透明软骨、软骨玻璃体发育不全IIIα1（III）3个结缔组织、Ehlers-Danlos

血管壁、胎盘综合征41第42页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（一）Marfan综合征（Marfansyndrome，MS）蜘蛛指（趾）综合征（arachnodactyly）全身性结缔组织病，累及骨骼、心血管系统、眼，不规则AD，发病率1/60000。临床特征：晶体脱位；主动脉中层坏死，使主动脉内膜撕裂，导致主动脉穿破，或发生夹层主动脉瘤----致死原因。身高体瘦，肢长，两臂伸长的长度大于身高，手指细长呈蜘蛛指（趾）样。42第43页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三遗传机制：

原纤蛋白基因（FBN1）突变，15q21.1,200kb,65个外显子,64个内含子。点突变或缺失。如：239位密码子，

GC

精氨酸脯氨酸重型MS1049位密码子，GC半胱氨酸丝氨酸轻型MS

43第44页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（二）成骨不全（Osteogenesisimperfecta，OI）

I型胶原异常引起的遗传异质性疾病。全身性结缔组织遗传病，累及骨、肌腱、韧带、筋膜、巩膜及牙的胶原蛋白病。分为I、II、III、IV型。1、I型成骨不全（OII，蓝色巩膜综合征）

2个α1（I）和1个α2（I）构成I型胶原。患者α1（I）基因外显子存在缺失、插入，I型胶原成熟缺陷，其链合成减半。绝大多数AD，活婴1/30000，17q21.33。

骨质疏松、反复骨折造成多处畸形，蓝色巩膜，传导性耳聋，牙畸形。重型者体矮。44第45页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三2、II型成骨不全（OIII）先天性致死型成骨不全绝大多数属AD，多数为新发生的突变。新生儿1/60000，17q21.33

。点突变引起α1（I）链上甘氨酸变化。比OII更严重，在子宫内因骨质疏松、发脆引起四肢、肋骨骨折，四肢弯曲、缩短和胸廓狭窄、变形。前额高、钩形鼻、颅间有颅间缝，多死于子宫内或出生后不久死亡。45第46页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三四、受体蛋白病（receptorproteindisease）

——受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白——膜、质、核特殊功能蛋白质信号分子（配体）——调节功能激素（多肽类、固醇类）；神经递质；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等

基因突变质、量改变致病46第47页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三家族性高胆固醇血症（familialhypercholesterolemia，FH）

遗传性高脂蛋白血症II型临床症状：早发性冠心病、黄色瘤、动脉粥样硬化、角膜环（老人环）早现、心肌梗死。

AD不完全显性；杂合子发病（1/500）；纯合子患者严重，儿童期冠心病，5-30岁——心绞痛、心肌梗死、猝死。47第48页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三低密度脂蛋白受体（lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR）LDLR——19p13.2，45kb，18外显子，突变和缺失受体缺陷细胞内生物合成获得胆固醇的两种途径血浆中LDL携带48第49页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三家族性高胆固醇血症发病机理：Goldstein和Brown（20世纪70年代）——LDL膜受体缺陷，不能与血浆LDL结合，携带胆固醇的LDL无法进入细胞，不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇，无法抑制HMGCoA还原酶活性，减少胆固醇合成的反馈抑制减弱，细胞内胆固醇合成增加；血浆中LDL携带胆固醇增加；细胞内胆固醇减少；细胞外堆积黄色瘤、动脉硬化冠心病、心肌梗死血管壁沉积49第50页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三

低密度脂蛋白受体作用示意图β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCoAreductase）50第51页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三第二节酶蛋白病（enzymeproteindisease）

先天性代谢缺陷，遗传性代谢病——代谢紊乱酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构异常或缺失基因调控系统异常数量增加或减少绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致，只有少数表现为酶的活性增高。遗传方式以常染色体隐性遗传多见。51第52页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三一、酶蛋白病的发病机制S1S2S3P

底物中间产物中间产物终产物E1-2E2-3E3-PS6S7E2-3缺乏S2血、尿浓度增加肾排出、降解无毒、无危害——尿黑酸尿症（氧化酶缺乏）有毒性、致病——半乳糖血症（中间产物贮留）；E缺乏糖原贮积症（代谢底物堆积）E缺乏终产物P缺乏——白化病（黑色素缺乏）E缺乏旁路代谢产物增多（PKU）52第53页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三二、临床常见的酶蛋白病（一）苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）

——氨基酸代谢病

苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，智力低下。

Folling（1934）——尿含苯丙酮酸，命名。

Jervis（1953）——发现PAH缺乏，血苯丙氨酸常人17-100倍。

AR，发病率1/13300。53第54页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三苯丙氨酸羟化酶PAH——12q23.2，90kb，13个外显子，12个内含子，突变类型180多种，20种点突变（中国人），如外显子7第111位密码子

CGA（精aa）TGA

（终止密码）

54第55页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解（鼠臭味或霉味）谷aa脱羧酶5-羟色胺脱羧酶

γ-氨基丁酸5-羟色胺（5-HT）5-HT神经递质智障、痴呆55肤、发、眼色浅（影响脑功能）第56页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三PKU的饮食疗法出生PKU筛查。原则是尽早停乳（出生后三个月内），给患儿低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类和豆类。饮食控制至少坚持到6岁，甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食。治疗时间早期（3周内），神经系统、智力正常。6月以后，智力低下。4-5岁，严重智力低下，减轻癫痫发作和行为异常。56第57页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（二）白化病（albinism）

——氨基酸代谢病

由遗传决定的黑色素（melanin）形成障碍引起的疾病。遗传异质性。

白化病I型：酪氨酸黑色素前体黑色素白化病II型：酪氨酸色素细胞黑色素57酪氨酸酶缺乏酪氨酸酶缺乏

酪氨酸透过酶缺乏第58页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三特征：全身白化，肤—白皙，易灼伤，癌变；发—淡黄；眼睛—视网膜无色素，虹膜瞳孔呈淡红色，羞明，模糊，震颤。

AR，发病率：1/20000-1/10000

，酪氨酸酶(tyrosinase,TYR)

：11q14.3，50kb，外显子5个，内含子4个，点突变20余种。58第59页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三59第60页，讲稿共68页，2023年5月2日，星期三（三）半乳糖血症（galactosemia）——糖类代谢病特征：乳类不耐受——哺乳后呕吐，腹泻；肝硬化，黄疸，腹水，