医学遗传学单基因遗传病修改

是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。生物化学是研究体内各个生理反应的化学本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果。本文档共58页；当前第1页；编辑于星期一\13点26分生化遗传病分为两大类：1、分子病(moleculardisease)是指由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量的异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括：血红蛋白病、血浆蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、免疫蛋白缺陷病等2、遗传性酶病（先天性代谢差错或遗传性代谢病）本文档共58页；当前第2页；编辑于星期一\13点26分血红蛋白病血浆蛋白病酶蛋白病受体蛋白病膜转运体蛋白病本文档共58页；当前第3页；编辑于星期一\13点26分

血红蛋白病

Hemoglobinopathy本文档共58页；当前第4页；编辑于星期一\13点26分人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始1866年胎儿血红蛋白与成人不同1925年地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血1904年一黑人血液中发现了镰形红细胞1910年一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血历史沿革本文档共58页；当前第5页；编辑于星期一\13点26分1917年发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变1927年发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复原貌1949年LinusPauling等发现正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了《镰形红细胞贫血一种分子病》论文1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取代。全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人历史沿革本文档共58页；当前第6页；编辑于星期一\13点26分一、血红蛋白的分子结构及其遗传控制：血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。（一）正常血红蛋白分子结构和发育演变：血红蛋白分子由一对类α(α／ζ)和一对类β(ε、β、γ、δ)链组成的四聚体(每一亚基含一血红素)本文档共58页；当前第7页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第8页；编辑于星期一\13点26分6种不同的珠蛋白链组成6种不同的血红蛋白：①HbGower1ζ2ε2①②③胚胎早期②HbGower2α2ε2③HbPlrtlandζ2γ2④HbFα2γ2④胎儿期(8周-出生)⑤HbA

α2β2④⑤⑥成人,其中HbA占97％⑥HbA2α2δ2珠蛋白在发育中的消长非常协调(图7-3),成对组成血红蛋白四聚体。本文档共58页；当前第9页；编辑于星期一\13点26分人类血红蛋白的分子结构血红蛋白

（hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）类α链（α,ζ,）类β链（ε,β,γ,δ）组成人类6种血红蛋白本文档共58页；当前第10页；编辑于星期一\13点26分02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβα本文档共58页；当前第11页；编辑于星期一\13点26分图8-3本文档共58页；当前第12页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第13页；编辑于星期一\13点26分

1

21

5‘3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain本文档共58页；当前第14页；编辑于星期一\13点26分11p15.5

εG

Aψ1δβ5’3’HemoglobinBetaChain13031104105146本文档共58页；当前第15页；编辑于星期一\13点26分二、珠蛋白基因的结构(图9-5）及表达

α珠蛋白基因簇(ζ和α基因),位于16p13(图9-4),总长30kb,其中每个α基因有3个外显子和两个内含子(分别为95bp和125bp)

β珠蛋白基因簇(ε、γ、δ、β)位于11p15(图9-5),总长70kb,每个β基因也有3外显子和两个内含子(分别为850bp和130bp)

珠蛋白基因簇中基因排列顺序与它们在人体发育中的表达次序完全一致。

本文档共58页；当前第16页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第17页；编辑于星期一\13点26分（三）血红蛋白变异体与血红蛋白病:1、血红蛋白变异体：多半有电荷的改变，有不同的电泳迁移速度；图7-5是HbA、HbS、HbC电泳结果；血红蛋白分子结构可以缩写表示：

HbA——α2Aβ2A

HbF——α2Aγ2F异常血红蛋白写出异常肽链名称，并标明取代氨基酸位置：α2Aβ26缬或α2

β26谷→缬（1）单个碱基置换：最多见,如HbSHbGChinese(α20谷→谷胺）：G→CHbS(β6谷→缬）：A→U本文档共58页；当前第18页；编辑于星期一\13点26分2.终止密码突变：肽链延长,如HbConstantSpring3.无义突变：肽链合成提前终止4.移码突变：缺失或插入不是3个或3的倍数而是1或2个碱基→移码突变5.密码子的缺失和插入：HbLyon是由于β链第17~18位决定赖氨酸和缬氨酸的两个密码子缺失，造成二个氨基酸的丢失。6.融合基因——两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因；可能是在减数分裂时同源染色体之间错位配对引发不等交换的结果（图7-6）本文档共58页；当前第19页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第20页；编辑于星期一\13点26分2、血红蛋白病：——是由于珠蛋白基因异常导致合成的珠蛋白肽链结构及功能发生异常所致。临床最主要症状：溶血性贫血、红细胞代偿性增多和青紫。（1）镰形细胞贫血症：——是由于β链第6位谷氨酸（HbA)→缬氨酸(HbS)AR遗传纯合子患者：ααβSβS，血红蛋白溶解度下降，红细胞镰变；临床症状严重：血管阻塞→引起不同部位异常反应，如腹部疼痛、脑血栓等；也有严重溶血性贫血及脾肿大等。杂合子：

ααβAβS；不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可以引起红细胞镰变—称为镰形红细胞性状；可用RFLP对镰形细胞贫血症进行基因诊断（图7-8）

本文档共58页；当前第21页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease(HbS)MissenseMutation本文档共58页；当前第22页；编辑于星期一\13点26分镰形细胞贫血（SickleCellAnemia）本文档共58页；当前第23页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第24页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第25页；编辑于星期一\13点26分发病机制及临床表现

AR，血红蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。

本文档共58页；当前第26页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDiseaseO2HbAHbS本文档共58页；当前第27页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第28页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第29页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第30页；编辑于星期一\13点26分SickleCellDisease本文档共58页；当前第31页；编辑于星期一\13点26分

纯合子症状严重，由于镰变引起血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状，可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sicklecelltrait)。本文档共58页；当前第32页；编辑于星期一\13点26分问题：什么是HbC，HbM，HbBristol?HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？本文档共58页；当前第33页；编辑于星期一\13点26分SickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGGA:CCTGAGGAGS:CCTGTGGAGSickleCellDisease本文档共58页；当前第34页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第35页；编辑于星期一\13点26分（2）HbC病——是由于β链第6位谷氨酸（HbA)→赖氨酸(HbS)AR遗传；纯合子患者：ααβCβC

呈轻度溶血性贫血，肝脾肿杂合子：

ααβAβC无临床症状HbC(β6谷→赖）与HbS(β6谷→缬）：都属于等位变异，都是β珠蛋白链第6位的氨基酸取代，这两个珠蛋白基因称为真等位基因；同一肽链但是不是同一位置氨基酸的取代——异等位基因，如HbC(β6谷→赖）与HbMsaskatoon(β63组→酪）本文档共58页；当前第36页；编辑于星期一\13点26分3、HbM遗传性高铁血红蛋白血症：

AD；患者呈现紫绀症状并导致继发性红细胞增多。已知高铁血红蛋白血症有：HbMsaskatoon(β58组→酪）、HbMHydepark(β92组→酪）HbMlwate(α63组→酪）、HbMMilwaukee(β63缬→谷）4、HbBristol不稳定血红蛋白病：AD；由于β链第67位缬氨酸（HbA)→天冬氨酸(HbS)，导致血红蛋白分子不稳定，易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体→溶血性贫血。主要临床症状：先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，又称先天性Heinz小体溶血性贫血。已知有不稳定血红蛋白病有90余种。本文档共58页；当前第37页；编辑于星期一\13点26分三、珠蛋白生成障碍贫血：又称地中海贫血综合征：是由于珠蛋白基因缺失或缺陷导致珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。凡是由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血；凡是由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。α或β珠蛋白基因突变分为非缺失型和缺失型：本文档共58页；当前第38页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第39页；编辑于星期一\13点26分1、α地中海贫血：α珠蛋白基因缺失／缺陷使α链合成减少,β或类β链过剩,导致溶血性贫血。每条16号染色体上有两个α基因,完全不能合成α链(缺失两个基因)的称为α0地贫(α地贫1，--);尚能合成部分α链(缺失1个α基因)的称为α+地贫(α地贫2，α-),α0／α+／αA,可形成多种基因型和临床类型(表9-3)根据患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有下列4种临床类型（图7-10）本文档共58页；当前第40页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第41页；编辑于星期一\13点26分表9-3α地中海贫血的类型名称(临床类型)基因型缺失基因(基因型)α链合成水肿胎儿综合征α0／α0----／----0％HbH病α+／α0

α--／----25％标准型α地贫αA／α0

α+／α+

αα／----α--／α--50％静止型α地贫αA／α+

α--／αα75％正常αA／αAαα／αα100％本文档共58页；当前第42页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第43页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第44页；编辑于星期一\13点26分2.β地中海贫血β珠蛋白基因突变或部分缺失使β链合成减少或缺如,α链相对过剩而引起的溶血性贫血。β0珠蛋白生成障碍性地贫:完全不能合成β链β+珠蛋白生成障碍性地贫:部分合成β链的(约正常的5％--30％)基因型：β0／β0β0／βAβ0／β+

β+／β+β+／βA临床分类:①重型β0／β0β+／β0β+／β+②轻型β地贫:β0／βAβ+／βA③中间型β地贫④遗传性胎儿血红蛋白持续增多症本文档共58页；当前第45页；编辑于星期一\13点26分本文档共58页；当前第46页；编辑于星期一\13点26分β地贫分子基础(主要是点突变):已发现的β突变有100多种，中国人有17种突变,常见的有7种,如:（1）密码子41／42(-4)缺失致β0地贫,占46.25％.（2）密码子17(A→T)无义突变,致β0地贫,占10％。（3）密码子71／72(+A）致β0地贫,占6.25％.（4）IVS-2,265(C→T),使mRNA加工异常,致β0地贫,占18.75％。（5）TATA框-28(A→G),使mRNA转录效率降低,致β+地贫,占11.25％本文档共58页；当前第47页；编辑于星期一\13点26分第二节血浆蛋白病血友病：凝血因子缺陷引起的出血性疾病,主要有三种类型:

甲型（A）血友病（凝血因子Ⅷ缺乏）乙型血友病（B）（凝血因子Ⅸ缺乏）丙型血友病（C）（凝血因子ⅩⅠ缺乏）本文档共58页；当前第48页；编辑于星期一\13点26分甲型血友病（A）：抗血友病球蛋白缺乏症／第Ⅷ因子缺乏症临床表现：出血倾向,其特点①缓慢持续渗血②多发生于轻微创伤之后③出血部位广泛④颅内出血可导致死亡。遗传：属XR,基因定位Xq28,基因长度186kb以上,26个外显子,编码2351个氨基酸。突变：缺失、点突变(错义、无义、移码突变)共46种以上。现应用DNA印迹杂交、PCR等技术用于杂合子的检测和产前诊断。防治：使用AHG(第Ⅷ因子)制剂,但需长期使用。最有效的是应用产前诊断防止患儿的出生。本文档共58页；当前第49页；编辑于星期一\13点26分第三节酶蛋白病（遗传性酶病,先天性代谢病）先天性代谢病：主要由于酶缺乏所致。从分子水平上看有两种原因：1、基因突变→酶蛋白结构异常或缺失→代谢紊乱2、基因调控系统发生异常→结构异常或合成量减少→代谢紊乱已发现千余种先天性代谢缺陷,其中200多种已搞清楚。多数为AR,少数XR本文档共58页；当前第50页；编辑于星期一\13点26分一、氨基酸代谢病(一)苯丙酮尿症(PKU)

AR,发病率1／16500

发病机理：苯丙AA羟化酶(PAH)缺乏引起的——经典型。(图9-13)四氢生物喋呤(BH4)缺乏（二氢喋呤还原酶缺乏）引起——非经典型。临床：特殊的气味(汗、尿),智力发育障碍。基因：12q24,多数为错义突变,少数外显子缺失。治疗：低苯丙AA食物。本文档共58页；当前第51页；编辑于星期一\13点26分(二)尿黑酸尿症

发病机理：尿黑酸氧化酶缺乏(图9-13)临床：黑尿症遗传：AR

属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。该病的发病率约为1/250000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21–q23。本文档共58页；当前第52页；编辑于星期一\13点26分(三)白化病发病机理：酪氨酸酶缺乏（图9-13）临床：皮肤白