免疫缺陷病详解

（优选）免疫缺陷病本文档共48页；当前第1页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第2页；编辑于星期二\9点57分发病原因：原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）获得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）所累及的免疫成分：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。Category：本文档共48页；当前第3页；编辑于星期二\9点57分Clinicalcharacter

1、感染2、肿瘤3、易伴发自身免疫病：SLE、RA多见4、遗传倾向本文档共48页；当前第4页；编辑于星期二\9点57分Section1PrimaryImmunodeficiencyDisease(PIDD)PIDD是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。分类：特异性免疫缺陷（B、T和联合免疫缺陷）非特异性免疫缺陷（补体和吞噬细胞缺陷）本文档共48页；当前第5页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第6页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第7页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第8页；编辑于星期二\9点57分一、PrimaryBcellimmunodeficiencydisease定义：B细胞先天性发育不全或B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷而导致抗体产生减少的一类疾病。特征表现：体内Ig水平降低或缺失；外周血B细胞减少或缺失，T细胞正常；临床表现：反复化脓性细菌感染，对某些病毒易感性增加。本文档共48页；当前第9页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第10页；编辑于星期二\9点57分常见疾病：

（一）X性联无丙种球蛋白血症（XLA/Bruton病）发生机制：患儿B细胞信号转导分子酪氨酸激酶（BTK）缺陷，B细胞发育停滞于前B细胞阶段，导致成熟B细胞数目减少或缺失。临床症状：患儿6-9个月时出现反复化脓性细菌感染。本文档共48页；当前第11页；编辑于星期二\9点57分性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton病a1a2b

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白蛋白球蛋白（a）（b）（c）本文档共48页；当前第12页；编辑于星期二\9点57分（二）选择性IgA缺陷本文档共48页；当前第13页；编辑于星期二\9点57分（三）X-性连锁高IgM综合征发生机制：CD40L基因突变，致B细胞不能增殖和类别转变。IgM增高。临床症状：患儿易反复感染。本文档共48页；当前第14页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第15页；编辑于星期二\9点57分二、PrimaryTcellimmunodeficiencydisease定义：涉及T细胞发育、分化和功能障碍的遗传性缺陷病。特征：间接导致单核-巨噬细胞，B细胞功能障碍。本文档共48页；当前第16页；编辑于星期二\9点57分常见疾病：（一）DiGeorge综合征发病机制：先天胸腺发育不全，T细胞数目下降，B细胞正常。临床表现：反复感染病毒、真菌、原虫及细胞内寄生菌。（二）T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或缺失。导致T细胞不能增殖分化为效应细胞。本文档共48页；当前第17页；编辑于星期二\9点57分①CD3γ-链缺陷；②CD3ε-链缺陷;③ZAP-70。T细胞活化过程中的信号转导本文档共48页；当前第18页；编辑于星期二\9点57分三、Primarycombinedimmunodeficiencydisease定义：T、B均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用的疾病。（一）Severeimmunodeficiencydisease1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-SCID）发病机制：IL-2Rγ链基因突变，导致TB细胞发育分化成熟障碍。2.常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病(1)腺苷脱氧酶和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起(2)MHCⅠⅡ类分子缺陷引起本文档共48页；当前第19页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第20页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第21页；编辑于星期二\9点57分Achildwithseverecombinedimmunodeficiencyshowingskinlesionsduetoinfectionwithvacciniagangrenosumresultingfromsmallpoximmunization.Lesionswerewidespreadoverthewholebody.本文档共48页；当前第22页；编辑于星期二\9点57分①X-linkedSCID,XSCID本文档共48页；当前第23页；编辑于星期二\9点57分②AutosomalrecessivehereditySCID本文档共48页；当前第24页；编辑于星期二\9点57分MutationofTAPgeneEndogenousAgcan’tbetransportedonendoplasmicreticulumMHC-IIderangements(Barelymphocytesyndrome,BLS)GenederangementinCIITA,RFX5,orRFXAPChronicviralinfectioninrespiratorytractDTH,littleAbtoTD-Ag,susceptibilitytovirusMHC-Iderangementsothercombinedimmunodeficiencydiseases本文档共48页；当前第25页；编辑于星期二\9点57分GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸还原酶T、B细胞增殖障碍ADA与PNP基因突变造成免疫缺陷的途径ADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.本文档共48页；当前第26页；编辑于星期二\9点57分四、Complementsystemdeficiency发病机制：补体固有成分、调节因子、补体受体缺陷导致疾病（遗传性血管神经性水肿、阵发性夜间血红蛋白尿）本文档共48页；当前第27页；编辑于星期二\9点57分HereditaryangioedemaC1-INHdeficiency本文档共48页；当前第28页；编辑于星期二\9点57分ParoxysmalnocturnalhemoglobinuriaPig-αGPICD55CD59MACImmunehemolysisComplement本文档共48页；当前第29页；编辑于星期二\9点57分五、Phagocytesdeficiency发病机制：吞噬细胞减少或功能异常中性粒细胞减少吞噬细胞功能缺陷:慢性肉芽肿病:缺乏杀灭吞入微生物NADPH氧化酶→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除,刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。本文档共48页；当前第30页；编辑于星期二\9点57分细胞色素b558细菌黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPHH+NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）本文档共48页；当前第31页；编辑于星期二\9点57分Th1细胞多核巨细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢性肉芽肿本文档共48页；当前第32页；编辑于星期二\9点57分Section2AcquiredImmunodeficiencyDisease（AIDD）后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病。本文档共48页；当前第33页；编辑于星期二\9点57分一、诱发因素：营养不良、恶性肿瘤、医源性免疫缺陷；感染等二、Acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDSHIV的流行情况1981年美国首例，流行最严重者：非洲撒哈拉南部地区全世界每天大约有16,000名新的HIV感染者，每年新增人数达500万。其中90%以上出现在发展中国家，在成人感染者中,40%是女性，15%是年龄在15-25岁.我国1985年发现第一例，截止2007年底，感染人数约70万。本文档共48页；当前第34页；编辑于星期二\9点57分AIDS临床特点：1、机会感染2、恶性肿瘤3、神经系统疾病传染源：HIV无症状携带者和AIDS患者，通过接触HIV污染的体液而感染。传播方式：性接触、血液传播（输血、血制品、静脉毒瘾者）、母婴垂直传播本文档共48页；当前第35页；编辑于星期二\9点57分（一）HIV的分子生物学特征HIV为有包膜的逆转录病毒，HIV-I和HIV-2两型三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体本文档共48页；当前第36页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第37页；编辑于星期二\9点57分（二）AIDS的发病机制HIV的包膜糖蛋白的gp120可与CD4细胞（主T细胞，单核-巨噬细胞，树突状细胞，神经胶质细胞）的CD4分子高亲和性结合。主要导致CD4+T细胞数量的减少和功能缺陷，引起以细胞免疫为主的免疫功能严重障碍。本文档共48页；当前第38页；编辑于星期二\9点57分1、HIV侵入免疫细胞的机制本文档共48页；当前第39页；编辑于星期二\9点57分本文档共48页；当前第40页；编辑于星期二\9点57分2、HIV损伤免疫细胞的机制（1）CD4+T细胞HIV感染导致CD4+T细胞减少、功能改变：A）HIV直接杀伤靶细胞1）引起细胞膜损伤2）抑制细胞膜磷脂合成3）感染CD4+T细胞表达gp120与未感染CD4分子结合，导致CD4+T细胞融合加速死亡。4）病毒增殖时产生物质干扰靶细胞代谢。5）HIV感染骨髓CD34+前体细胞。本文档共48页；当前第41页；编辑于星期二\9点57分B）HIV间接杀伤靶细胞1）HIV诱生靶细胞产生细胞毒性细胞因子，抑制正常细胞生长因子的作用。2）HIV诱生CTL或抗体，杀伤表面表达病毒抗原的CD4+T细胞.3)HIV编码的超抗原引起某些TCR的T细胞死亡。

本文档共48页；当前第42页；编辑于星期二\9点57分C）HIV诱导细胞凋亡1）gp120与CD4交联，引起胞内Ca2+升高细胞凋亡。2）gp120与CD4交联，促进细胞表达Fas分子，细胞凋亡。3）HIV附属基因编码的tat增强Fas/FasL敏感性。本文档共48页；当前第43页；编辑于星期二\9点57分（2）B细胞gp41诱导多克隆B细胞激活，高免疫球蛋白血症，产生多种自身抗体（3）巨噬细胞：CD4+，HIV感染巨噬细胞后在胞内复制，但不杀死细胞。成为HIV的重要的庇护所，并将病毒播散到其他组织（4）树突状细胞：HIV感染的靶细胞和病毒的庇护所。本文档共48页；当前第44页；编辑于星期二\9点57分3、HIV逃逸免疫攻击的机制（1）表位序列变异与免疫逃逸（2）DC与免疫逃逸：DC-SIGN-gp120（3）潜伏感染与免疫逃逸本文档共48页；当前第45页；编辑于星期二\9点57分（三）HIV诱导的机体免疫应答1.体液免疫应答中和抗体、抗p24抗体、抗gp120、gp41抗体2.细胞免疫应答（主要）（1）CD8+T细胞（2）CD4