血栓与止血基础理论

优选血栓与止血基础理论本文档共70页；当前第1页；编辑于星期一\3点4分什么是血栓？什么是止血？血液脱离了血管的束缚就是出血。对活体而言，血液在血管内流动的中止，就是血栓。止血是发生血栓的基础。生理止血，小规模的凝血启动。病理血栓由凝血酶返回激活内源途径因子，将凝血放大产生。血管收缩血小板激活凝血系统激活血栓形成纤溶激活本文档共70页；当前第2页；编辑于星期一\3点4分血栓与止血的基础理论血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固调节系统纤维蛋白溶解系统本文档共70页；当前第3页；编辑于星期一\3点4分血管血管基本上是一个密闭的管道系统，以保证血液有序地在其中不停顿、不外溢的流动。血管壁的结构大致可分为三层：内膜层：与血液接触中膜层：保持血管形状、弹性和伸缩作用外膜层：由结缔组织来分隔血管壁与机体、其他组织。所有血管都有内膜层和外膜层。外膜层因血管的大小而厚薄不等、中膜层则毛细血管完全缺如，小血管较薄，大血管或动脉血管较厚血管的止血作用主要是与血液流动密切相关的内膜层的止血作用本文档共70页；当前第4页；编辑于星期一\3点4分Weibel-Paladebodies是大血管内皮细胞具有特异性结构的成分。长、宽度为3um×0.1um，被称为棒杆状小体。从超微结构上分析，此种小体是由单层膜结构包裹着的一系列管道结构的细胞器。小体的内容物是血管性血友病因子，（vWF），外裹的膜上表达了P选择素。本文档共70页；当前第5页；编辑于星期一\3点4分内皮的止血作用

收缩作用

是血管参与止血最快速的反应，可直接引起血流减慢、血管损伤处的闭合、血管断端的回缩，以及出血的终止。激活血小板作用

增加vWF的合成和释放，进而激活血小板，使血小板通过vWF黏附在内皮细胞表面。释放血小板活化因子(PFA)，迄今已知最强的血小板诱聚剂，可诱导血小板活化、聚集。促进血液凝固作用

合成和分泌纤溶酶原活化抑制剂(PAI)入血，PAI活性的增高，在血液凝固调节中起到阻止血液凝块溶解的作用，可以加强止血作用本文档共70页；当前第6页；编辑于星期一\3点4分

内皮的抗血栓形成作用血管松弛和舒张作用内皮细胞直接产生两种松弛舒张物质：前列环素(PGI2)和一氧化氮(NO)，可有效防止因小血管的持续收缩导致的血栓形成。PGI2是花生四烯酸在内皮细胞内的特有代谢产物。内皮细胞是NO的主要合成细胞，NO可使平滑肌细胞的cGMP水平升高，使平滑肌松弛。抑制血小板聚集的作用上述NO有抑制ADP等对血小板的诱聚作用，以及减少血小板内Ca2+而直接抑制血小板聚集。PGI2在扩张血管的同时，也有血小板聚集抑制作用。血液凝固和调节作用血管内皮细胞是抗凝血酶(AT)、蛋白C系统的血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)和t-PA合成和释放的主要场所。这些产物可直接或间接地通过灭活凝血活化因子、促进血块溶解、抑制血小板活化等途径来对抗血栓形成。本文档共70页；当前第7页；编辑于星期一\3点4分血栓与止血的基础理论血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固调节系统纤维蛋白溶解系统本文档共70页；当前第8页；编辑于星期一\3点4分血小板的表面结构膜蛋白主要的膜蛋白：糖蛋白(GP)GPⅠa,GPⅠb,GPⅡa,GPⅡb,GPⅢa,GPⅣ,GPⅤ,GPⅨ等。这些糖蛋白的糖链部分向膜的外侧生长，在血小板膜外形成一个细胞外衣。这层外衣在血小板也叫糖萼，是许多物质的受体。血小板膜糖蛋白中数量最多的是GPⅡb/GPⅢa复合物，；GPⅠb/Ⅸ复合物的数量为第二位。膜脂质磷脂占总脂质质量的75-80%，胆固醇占20-25%，糖脂占2-5%。磷脂主要由鞘磷脂(SPH)和甘油磷脂组成。甘油磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)及少量溶血卵磷脂等。各种磷脂在血小板两侧呈不对称分布，在血小板未活化时，SPH、PC和PE主要分布在质膜的外侧面，而PS主要分布在内侧面；血小板被激活时，PS转向外侧面，可能成为血小板第3因子(PF3)。本文档共70页；当前第9页；编辑于星期一\3点4分血小板细胞器和内容物α颗粒每个血小板中有十几个α颗粒。是血小板中可分泌的蛋白质的主要贮存部位。δ颗粒（致密颗粒）血小板中80%的ADP贮存在致密颗粒中。血小板活化时从致密颗粒释放出大量的ADP,是导致血小板聚集的一个重要途径。γ颗粒（溶酶体）数目少，是细胞的消化装置。线粒体进行生物氧化，产生ATP，供应细胞活动所需的能量。Anatomyofaplatelet.本文档共70页；当前第10页；编辑于星期一\3点4分血小板活化的表现血小板形态改变无论是血小板与胶原间的粘连，还是血小板与血小板间的粘附，都可以发现血小板由静寂状态的圆碟形变成了骨架蛋白滑动后出现的多角形或多伪足形活化状态。血小板表面特殊蛋白的表达每个血小板表面都有大量作为各种物质受体的糖蛋白。但有个别糖蛋白在静寂的血小板表面是不表达或极少表达的。其中就有GPⅡb/Ⅲa复合物和α颗粒膜上的P选择素。这种GPⅡb/Ⅲa和P选择素在血小板表面的双重表达，以成为观察血小板活化最可靠的指标。血浆血小板特异产物水平增高有三种物质只能在血小板内生成：血小板球蛋白、血小板第4因子和血栓烷A2。由于静寂血小板很少合成释放上述三种物质，一旦血浆中上述三种物质和血栓烷A2的代谢产物血栓烷B2水平明显增高就预示着血细胞活化。本文档共70页；当前第11页；编辑于星期一\3点4分Scanningelectronmicrographsofquiescentplatelets(left)andactivatedplatelets(right)本文档共70页；当前第12页；编辑于星期一\3点4分花生四烯酸代谢(AA)细胞膜磷脂花生四烯酸磷脂酶A2环氧化酶PGG2PGH2血栓素合成酶TXA2TXB2前列腺环素合成酶PGI26-酮-PGF1α

PGE2PGF2小剂量阿司匹林（-）血小板活化时膜磷脂代谢中最主要的花生四烯酸代谢是血小板止血作用的集中体现。本文档共70页；当前第13页；编辑于星期一\3点4分血小板的止血功能粘附功能：血小板与非血小板表面的粘着聚集功能：血小板彼此粘着的现象释放反应：血小板受到刺激后，将贮存在致密体、α颗粒或溶酶体内的许多物质排出的现象。促凝作用：血小板活化后PF3暴露于血小板外衣上，在PF3表面完成因子Ⅹ和因子Ⅱ的活化。另外，血小板内容物中包含有种类较多的凝血因子，血小板活化释放时，因凝血因子的释放而加强局部的凝血作用。血块收缩：血小板在纤维蛋白网架结构中心，血小板变形后的伪足可以搭在纤维蛋白上，伪足可向心性收缩，使纤维蛋白束弯曲，在挤出纤维蛋白网隙中血清的同时，也加固了血凝块，有利于止血和血栓形成。本文档共70页；当前第14页；编辑于星期一\3点4分vonWillebrandFactor(vWF)的两个作用TheadhesionofplateletstothecollagenexposedonendothelialcellsurfacesismediatedbyvonWillebrandfactor(vWF).ThefunctionofvWFistoactasabridgebetweenaspecificglycoproteinonthesurfaceofplatelets(GPIb/IX)andcollagenfibrils.血小板与暴露胶原黏附的桥梁vWFbindstoandstabilizescoagulationfactorVIII.BindingoffactorVIIIbyvWFisrequiredfornormalsurvivaloffactorVIIIinthecirculationFVIII载体保证其在循环中稳定本文档共70页；当前第15页；编辑于星期一\3点4分RoleofGPIIb/IIIainplateletaggregationOnunstimulatedplatelets,GPIIb/IIIaisinaconformationthathaslowaffinityforsolublefibrinogen.Whenplateletsareactivated,theyundergomorphologicandphysiologicchanges,andGPIIb/IIIamoleculealtersitsconformation,becomingahigh-affinityreceptorforfibrinogen.Eachfibrinogenmoleculecanbindto2GPIIb/IIIamoleculesandthereforecross-linkreceptorsonadjacentactivatedplateletsandultimatelyleadtoformationofplatelet-richthrombi.血小板通过GPIIb/IIIa与纤维蛋白原结合而聚集。FibrinogenbindingplateletsviatheGPIIb/IIIareceptor本文档共70页；当前第16页；编辑于星期一\3点4分SubendothelialdamageexposesvonWillibrand'sfactor,allowingbindingofplatelets.Thisactivatestheplatelets,causingGPIIb/IIIatobindfibrinogen.本文档共70页；当前第17页；编辑于星期一\3点4分血小板功能示意图本文档共70页；当前第18页；编辑于星期一\3点4分血栓与止血的基础理论血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固调节系统纤维蛋白溶解系统本文档共70页；当前第19页；编辑于星期一\3点4分血液凝固血液凝固是血液由液体状态转为凝胶状态的过程，也简称凝血。凝血瀑布学说：认为血液凝固是使一系列凝血因子活化的酶促反应过程，每个凝血因子都被其前因子所激活，最后导致纤维蛋白生成。本文档共70页；当前第20页；编辑于星期一\3点4分凝血因子的一般特性凝血因子也称凝血蛋白，迄今已证实有14个因子参与凝血过程，除Ca2+外，都是蛋白质。正常血液中除组织因子分布在全身组织外，都可在血浆中找到。按国际凝血因子命名委员会规定，以罗马数字命名除激肽系统以外的凝血因子。Ca2+为因子Ⅳ，因子Ⅵ因被证实是因子Ⅴ的活化形式而被废除。凝血因子大部分在肝脏合成，以无活性前体释放入循环Ⅱ,Ⅶ,ⅨⅩ合成需要维生素KⅡ,VII,IX,X,XI,

XII都是丝氨酸蛋白酶前体V,VIII分别是Xa和IXa的辅因子vWF由内皮细胞合成，不仅是血小板黏附必须的因子，而且是VIII的载体本文档共70页；当前第21页；编辑于星期一\3点4分凝血因子分类维生素依赖的凝血因子：Ⅱ,Ⅶ,ⅨⅩ

接触因子：Ⅻ,Ⅺ和激肽系统的激肽释放酶原、高相对分子质量激肽原凝血酶敏感因子：Ⅰ,Ⅴ,Ⅷ,ⅩⅢ（共同特点就是对凝血酶敏感，或者说是凝血酶的作用底物）其他因子：Ⅲ,Ca2+,vWF本文档共70页；当前第22页；编辑于星期一\3点4分依赖维生素K凝血因子因子ⅡⅦⅨⅩ的分子结构中有一组数量不等的γ羧基谷氨酸残基位于各自因子的N末端。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，需要依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ羧基谷氨酸残基，构成这些因子的Ca2+结合部位。若缺乏维生素K或上述4个因子N端无γ

羧基谷氨酸，则无凝血活性，可导致新生儿出血或获得性的成人出血性疾病。因子ⅡⅦⅨⅩ

统称为维生素依赖的凝血因子。本文档共70页；当前第23页；编辑于星期一\3点4分接触系统因子Ⅻ

、Ⅺ、激肽系统的激肽释放酶原、高相对分子质量激肽原可以被液相物质（凝血酶）或固相物质（表面带负电荷的体外物质）所激活，活化的这些因子已能互相接触激活其他因子，并可参与纤维蛋白溶解系统的活化，故被归类于接触因子。接触系统因子缺乏，临床上不出现出血现象，反而表现出不同程度的血栓形成倾向或纤溶活性下降。本文档共70页；当前第24页；编辑于星期一\3点4分其他因子Ⅲ,习惯上称组织因子，是正常人血浆中唯一不存在的凝血因子。其广泛存在于各种组织中，尤其是脑、胎盘和肺组织中含量极为丰富，单核-巨噬细胞和血管内皮细胞均可表达组织因子。Ca2+作为因子Ⅳ存在于血浆中，与其他二价金属离子（如Mg2+和Zn2+）都可能共同参与凝血过程。血管性血友病因子(vWF)是一个不属于14个凝血因子范畴的重要的参与凝血过程的蛋白质，其巨大的分子结构多聚体，作为因子Ⅷ

的载体，保护因子Ⅷ

不被破坏而顺利完成凝血作用。本文档共70页；当前第25页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第26页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第27页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白的形成分解：纤维蛋白单体(FM)的形成。聚合：

FM的聚合,可溶性FM聚合物(SFM)的形成。凝固：交联纤维蛋白形成不溶性FM聚合物，此即纤维蛋白(Fb)。本文档共70页；当前第28页；编辑于星期一\3点4分Fibrinogen(factorI)consistsof3pairsofpolypeptides([A-α][B-β][γ])2.The6chainsarecovalentlylinkedneartheirN-terminalsthroughdisulfidebonds.TheAandBportionsoftheA-αandB-βchainscomprisethefibrinopeptides,AandB,respectively.本文档共70页；当前第29页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第30页；编辑于星期一\3点4分凝血酶原酶的形成因子Ⅹ的激活：在FⅨa-Ⅷa-Ca2+-PF3

和TF-Ⅶa-Ca2+复合物的作用下激活因子V的激活：

在起始凝血酶的作用下，FⅤ转变成双链结构的FⅤa。FⅤa为FⅩa的辅因子。在Ca2+的参与下，FⅩa、Ⅴa、PF3结合形成FⅩa-Ⅴa-Ca2+-PF3

复合物即凝血酶原酶。本文档共70页；当前第31页；编辑于星期一\3点4分因子Ⅶ的激活构型改变激活当组织损伤时，TF被释放到血液中，Ⅶ与其结合，分子构型发生改变，活性部位被暴露，成为活化因子Ⅶ(FⅦa)。TF-Ⅶa-Ca2+复合物形成激活Ⅹ和Ⅸ，使内源及外源凝血途径相沟通，具有重要的生理和病理意义。从TF释放到TF-Ⅶa-Ca2+复合物形成的过程是体内最重要的凝血途径。本文档共70页；当前第32页；编辑于星期一\3点4分因子Ⅻ的激活因子Ⅻ的激活已不再是体内凝血的一个环节，而对纤溶系统的激活起着更为重要的作用。因子Ⅻ的缺陷或因子Ⅻ体内活化的障碍，都可能降低体内纤溶活性，导致血栓性疾病。但体外凝血试验仍有不少沿用各种物质去激活因子Ⅻ。Ⅻ主要作用是激活FⅪ、PK和纤溶酶原。固相激活：FⅫ与带负电荷的物质(如体内的胶原、微纤维、基底膜、白陶土、硅藻土等)接触后，分子构型发生改变，活性部位暴露，成为活化因子Ⅻ(FⅫa)。液相(酶类)激活：在激肽释放酶、纤溶酶、凝血酶、胰蛋白酶等作用下激活。本文档共70页；当前第33页；编辑于星期一\3点4分因子Ⅺ的激活在凝血酶或体外FⅫa的作用下激活。FⅪ的作用是激活因子Ⅸ，但与因子Ⅻ一样，现在发现FⅪa激活纤溶的作用大于激活因子Ⅸ，甚至超过FⅫa对纤溶的激活作用。因子Ⅸ的激活在FⅪa作用下激活TF-Ⅶa-Ca2+复合物也可激活因子Ⅷ的作用FⅧ被起始凝血酶激活成FⅧa后者与FⅨa、Ca2+和PF3，形成FⅨa-Ⅷa-Ca2+-PF3复合物，此复合物有激活FⅩ的作用本文档共70页；当前第34页；编辑于星期一\3点4分

激肽释放酶原(PK)的激活高相对分子质量激肽原的作用在FⅫ的作用下，PK激活为激肽释放酶(K)。K的作用激活FⅫ、FⅪ和FⅦ高相对分子质量激肽原(HWWK)转变成激肽使纤溶酶原转变成纤溶酶HWWK为接触反应的辅因子参与FⅫ、FⅪ的激活生成的激肽有扩张血管、增加血管通透性及降低血压的作用。本文档共70页；当前第35页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第36页；编辑于星期一\3点4分内源凝血系统正常生理情况下，内源性凝血途径不及外源性凝血途径重要病理情况下，如高血脂状态，细菌入侵，可通过内源途径激活血栓形成。内源凝血途径需要凝血因子VIII,IX,X,XI,XII,PK,HK,Ca2+,磷脂内源凝血途径启动：PK，HK，XI，XII暴露于阴性电荷表面(磷脂、脂蛋白、乳糜微粒等)被激活VIIIa作为IXa辅因子循环中存在微量的凝血酶可激活VIII成VIIIa，但是凝血酶浓度过高可以反过来裂解灭活VIIIa凝血酶对VIIIa的双重作用限制了凝血酶原酶因子复合物的形成和凝血瀑布激活的程度的程度。本文档共70页；当前第37页；编辑于星期一\3点4分外源凝血系统无血管壁或非血管组织的损伤，释放组织因子到血浆，启动外源凝血途径。血浆中的VII与组织因子结合，VII被激活，形成VIIa因子复合物在Ca2+和磷脂存在下，激活IX和XVa是Xa的辅因子，共同组成凝血酶原酶复合物，在Ca2+存在下，激活凝血酶原（II）成为凝血酶（IIa）凝血酶裂解纤维蛋白原变为纤维蛋白，纤维蛋白在XIIIa作用下，形成绞联纤维蛋白本文档共70页；当前第38页；编辑于星期一\3点4分凝血途径反馈调节凝血酶的反馈对整个凝血系统非常重要。激活V和VIII需要II，而V和VIII形成的凝血酶原酶又可以激活II。这个矛盾，说明循环中有微量的激活状态的凝血因子存在和体内的止血有着精密的调节。凝血酶一旦产生，是强有力的促凝剂。通过正反馈激活V和VIII，使更多的凝血酶原转变为凝血酶。通过这种方式，凝血酶可以加速整个凝血瀑布的进行，产生大量的纤维蛋白。本文档共70页；当前第39页；编辑于星期一\3点4分凝血途径小结内源性凝血途径

ⅫⅪⅨⅧ

指由FⅫ被激活到FⅨa-Ⅷa-Ca2+-PF3复合物形成的过程。外源性凝血途径

TFⅦ

指从TF释放到TF-Ⅶa-Ca2+复合物形成的过程。共同凝血途径ⅩⅤⅡⅠ

指从FⅩ的激活到纤维蛋白形成的过程。外源凝血途径是凝血的起始，启动快，只形成小的栓子。内源凝血途径是外源凝血途径的放大，启动慢，病理意义的血栓是通过内源途径的启动导致的。生理止血，小规模的凝血启动。病理血栓，凝血酶返回激活内源途径因子，将凝血放大形成的。本文档共70页；当前第40页；编辑于星期一\3点4分血栓与止血的基础理论血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固调节系统纤维蛋白溶解系统本文档共70页；当前第41页；编辑于星期一\3点4分血液凝固调节系统调节血液凝固系统，改变其凝血性质，减少纤维蛋白的形成、降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固作用。与此作用相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。广义上，对纤维蛋白的降解以及有关酶类对活化凝血因子的消除都是对血液凝固的调节。因此，纤溶系统也可算作抗凝系统的一部分。Twomainfunctions:TolimittheamountoffibrinclotformedtoavoidischemiaoftissuesTopreventwidespreadthrombosis本文档共70页；当前第42页；编辑于星期一\3点4分血液凝固调节系统的组成组织因子途径抑制物

(Tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)抗凝血酶III(AntithrombinIII)蛋白C系统

(proteinC,proteinS,thrombomodulin)本文档共70页；当前第43页；编辑于星期一\3点4分组织因子途径抑制物(TFPI)一种单链糖蛋白，丝氨酸蛋白酶抑制物。TF与Ⅶ结合，并激活Ⅶa是血液凝固的触发点。激活的Ⅶa非常稳定，即使在肝素存在时，AT对它的灭活也很缓慢。TFPI是主要的调节物，TFPI可以直接抑制活化的Ⅹ(Ⅹa)，并以依赖Ⅹa

的形式在Ca2+存在条件下抑制TF/Ⅶa复合物。进而减少IXandX的激活。TFPI对Ⅶa的抑制通过形成1:1复合物的形式来实现，它不需要Ca2+参与。TFPI首先结合于Ⅹa的活性中心，形成TFPI-Ⅹa，然后再Ca2+存在下与TF/Ⅶa形成多元复合物。SmallamountsoffactorXaarerequiredforTFPItoachieveitsinhibitionoffactorVIIa–tissuefactorcomplex.本文档共70页；当前第44页；编辑于星期一\3点4分抗凝血酶抗凝血酶(AT)是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70-80%。AT主要有肝细胞合成，不同种属间AT有高度同源性，这种进化上的保守性归因于其功能的重要性。除肝以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa以及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等。作用机制都是相同的，通过形成1:1共价复合物而灭活这些活性因子或蛋白酶。能被肝素或硫酸乙酰肝素大大加强。肝素作用于AT的赖氨酸残基从而大大增强AT的抗凝血酶活性。AT对因子Ⅹa的亲和力是凝血酶的70倍。Thismechanismisthemolecularbasisfortheuseofheparinasatherapeuticanticoagulant.本文档共70页；当前第45页；编辑于星期一\3点4分蛋白C系统蛋白C系统：蛋白C(PC)蛋白S(PS)血栓调节蛋白(TM)内皮细胞蛋白C受体(EPCR)PC和PS是由肝细胞合成依赖于维生素K的糖蛋白。蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要血液凝固调节物质。本文档共70页；当前第46页；编辑于星期一\3点4分蛋白C系统对血液凝固的调节作用蛋白C系统的活化随着凝血酶的产生及与内皮细胞表面的血栓调节蛋白TM形成复合物而启动。此时，若内皮细胞表面表达了EPCR，则可与蛋白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与凝血酶复合物激活.EPCR-APC复合物在蛋白S的协同作用下可将因子Ⅴa和因子Ⅷa裂解。活化蛋白C可以被α2抗纤溶酶、α1抗胰蛋白酶、α2巨球蛋白和3型纤溶酶原激活抑制物所灭活，若上述物质缺乏，尤其是3型纤溶酶原激活抑制物缺乏，可导致因子Ⅴa和因子Ⅷa的联合缺乏，引起严重出血。蛋白C系统的成分有缺乏会引起严重的动静脉系统血栓形成。而另一种情况，当因子Ⅴ和因子Ⅷ因基因突变，导致APC切割氨基酸突变而使APD发生抵抗，也同样可导致血栓形成。本文档共70页；当前第47页；编辑于星期一\3点4分蛋白C的抗凝途径BloodFlowThrombomodulinProteinCAPC损伤处下游的抗凝作用ThrombinThrombinThrombus血管损伤处发生的血栓EPCR本文档共70页；当前第48页；编辑于星期一\3点4分ProteinsCandSPC和PS一同灭活Va和VIIIa。PC在循环中作为一种酶原存在，被与血栓调节蛋白结合的凝血酶所激活。PS可以显著增强PC的活性通过灭活Va和VIIIa，PC和PS可以显著减低凝血酶产生的速度，减弱凝血瀑布的激活本文档共70页；当前第49页；编辑于星期一\3点4分血栓调节蛋白(Thrombomodulin)血栓调节蛋白是内皮细胞结合凝血酶的受体当血栓调节蛋白与凝血酶组成复合物，凝血酶的构型就会发生变化分子构型发生改变的凝血酶可以激活蛋白C，但是失去激活血小板和蛋白酶的活性。因此与血栓调节蛋白结合的凝血酶发生由促凝到抗凝的转变这在正常生理情况下非常重要，因为正常内皮细胞生成血栓调节蛋白，可以循环中的凝血酶结合，从而阻止凝血发生在未损伤的血管。本文档共70页；当前第50页；编辑于星期一\3点4分血栓与止血的基础理论血管壁的止血作用血小板的止血作用血液凝固血液凝固调节系统纤维蛋白溶解系统本文档共70页；当前第51页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统，简称纤溶系统，是指纤溶酶原经特异性激活物使其转化为纤溶酶(PL)，以及PL降解纤维蛋白和其他蛋白质的过程。纤溶过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应，是正常人体的重要生理功能，它与血液凝固存在着既矛盾而又统一的动态平衡关系，其主要作用是将沉积在血管内外的纤维蛋白溶解而保持血管通畅，防止血栓形成或使已形成的血栓溶解，血流复通。纤溶系统异常表现为纤溶活性增高引起的出血以及活性减低而引起的血栓形成。本文档共70页；当前第52页；编辑于星期一\3点4分FibrinolyticSystem纤溶系统通过降解纤维蛋白可以使形成凝血块的过程得到控制纤溶酶原由内皮细胞、肝脏细胞和嗜酸性粒细胞产生，是无活性的蛋白纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物）将纤溶酶原激活纤溶酶可以降解纤维蛋白，阻止凝血块过渡形成本文档共70页；当前第53页；编辑于星期一\3点4分纤溶酶原纤溶酶原(PLG)是一种单链糖蛋白，主要由肝合成而分泌入血。当血液凝固时，纤溶酶原大量吸附于纤维蛋白网上，在组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物的作用下，激活成纤溶酶，使纤维蛋白溶解。本文档共70页；当前第54页；编辑于星期一\3点4分纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物Tissueplasminogenactivator,t-PA属丝氨酸蛋白酶，主要由内皮细胞合成和释放，单核细胞、巨核细胞及间皮细胞也产生一定量的t-PA。游离状态的t-PA与PLG的亲和力低，只有在t-PA、PLG和纤维蛋白三者形成复合体后，才能有效地激活PLG转变成PL，从而使纤维蛋白凝块溶解。尿激酶型纤溶酶原激活物Urokinaseplasminogenactivator,u-PA属丝氨酸蛋白酶，是一种单链糖蛋白，主要由泌尿生殖系统上皮细胞产生。u-PA可以直接激活PLG，不需纤维蛋白做为辅因子。本文档共70页；当前第55页；编辑于星期一\3点4分纤溶酶纤溶酶(PL)是由PLG经纤溶酶原激活物作用，使PLG活化、裂解后所产生的。

PL是一种丝氨酸蛋白酶，其主要作用为：降解纤维蛋白原和纤维蛋白水解各种凝血因子(Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ)本文档共70页；当前第56页；编辑于星期一\3点4分纤溶抑制物纤溶酶原激活抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor,PAI-1)是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞和血小板合成，主要作用是与u-PA或t-PA结合形成不稳定的复合物，使它们失去活性，其次也可抑制凝血酶、FⅩa、FⅫa、K和APC的活性。纤溶酶原激活抑制物-2(PAI-2)最早从人胎盘中提取，妇女妊娠期间逐渐升高，分娩后1周降至检测不到水平。主要作用正常妊娠时调节纤溶活性。蛋白C抑制物(PCI)由肝合成释放，能有效地抑制APC,故又称为APC抑制物(APCI)。

α2-抗纤溶酶

(α2-AP)又称为α2–纤溶酶抑制物(α2-PI)主要由肝合成和释放。主要功能是抑制PL、凝血因子(FⅩa，FⅪa,FⅫa)、胰蛋白酶、激肽释放酶等以丝氨酸为活性中心的蛋白酶。α2-巨球蛋白

(α2-MG)主要有肝和巨噬细胞产生，是一种广谱的蛋白酶抑制物，可与PI结合形成复合物而使PL灭活。本文档共70页；当前第57页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白溶解机制纤溶过程是一系列蛋白酶催化的连锁反应。分为两个阶段：PLG在其激活物的作用下转变成PLPL水解纤维蛋白（原）及其他蛋白质本文档共70页；当前第58页；编辑于星期一\3点4分纤溶酶原激活的途径内激活途径主要通过内源凝血系统的有关因子裂解PLG形成PL的过程。FⅫ

经接触激活成为FⅫa,后者使PK转变为激肽释放酶，激肽释放酶能激活PLG为PL，此是继发性纤溶理论基础。外激活途径主要是指t-PA和u-PA使PLG转变为PL的过程，t-PA和u-PA受PAI-1及PAI-2的抑制，它们之间的作用，激活、抑制调节着纤溶系统，此是原发性纤溶的理论基础。外源性激活途径药物依赖途径，激活纤溶系统的制剂如链激酶(SK)和尿激酶(UK)、重组t-PA注入体内，使PLG转变成PL，此是溶栓治疗的理论基础。本文档共70页；当前第59页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第60页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白原的降解PL作用于Fg，并从Fg的Bβ链上裂解下来一个小肽Bβ1-42,再从Aα链上裂解下来相对分子量为42300的一种极附属物（碎片A,B,C,H）留下的片断称为X片段。X片段继续被PL作用，裂解为D片段及Y片段。Y片段再进一步被裂解为D和E片段。Fg在PL的作用下产生降解产物是由X,Y,D,E,Bβ

1-42和极附属物A,B,C,H碎片组成，统称为纤维蛋白原降解产物(FgDP).本文档共70页；当前第61页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白的降解可溶性纤维蛋白的降解Fg在凝血酶的作用下，分别从Aα链及Bβ链裂解下纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B，形成纤维蛋白Ⅰ和Ⅱ（可溶性纤维蛋白单体）。Fb-Ⅰ在PL的作用下，先从其Bβ链上裂解出小肽Bβ1-42,再从其Aα链裂解出A,B,C,H极附属物，最终形成X,，Y,，D,,和E,。在PL作用下Fb-Ⅱ中Bβ链被裂解释放出肽Bβ15-42，然后又从Aα

链裂解出A,B,C,H极附属物，最终也降解出X,，Y,，D,,和E,碎片。交联性纤维蛋白的降解Fb-Ⅰ和Fb-Ⅱ可自行发生聚合，经因子ⅩⅢa

作用而形成交联的纤维外围蛋白。交联纤维蛋白在PL的作用下，形成X,，Y,，D,,和E,碎片外，还生成D-二聚体和γ-二聚体、Aα链的附属物（碎片A,B,C,H）、复合物1(DD/E),复合物2(DY/YD)和复合物3(YY/DXD)等。这些产物统称为纤维蛋白降解产物(FbDP)。本文档共70页；当前第62页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第63页；编辑于星期一\3点4分纤维蛋白降解产物的作用Fg降解产物(FgDP)的纤维蛋白降解产物(FbDP)统称为纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)。FDPs对血液凝固和血小板的功能均有一定的影响。其中所有的碎片均可抑制血小板的聚集和释放反应。碎片X(X,)因与可溶性纤维蛋白单体结构相似，故可与Fg竞争凝血酶，并可与FM形成复合物，以阻止FM的交联.碎片Y(Y,)和D可抑制纤维蛋白单体的聚合。碎片E可以抑制凝血酶的生成。极附属物A,B,C,H可延长APTT及凝血时间。本文档共70页；当前第64页；编辑于星期一\3点4分本文档共70页；当前第65页；编辑于星期一\3点4分现在普遍接受在体内,凝血过程由组织因子激活起始起始步骤位于表达组织因子的细胞,这种细胞正常存在于血管系统外.因子VII和组织因子复合物激活少量的IX和X.因子X与他的辅因子,V因子,联合,在含有组织因子的细胞表面,组成促凝血酶复合物.V可以被X因子或其他