癌基因与抑癌研

lung-cancertypicaldefectofthenoseafterremovalofabasalcellskincancerofthenose.本文档共177页；当前第1页；编辑于星期六\8点26分Skincancer本文档共177页；当前第2页；编辑于星期六\8点26分Chronicgranulocyticleukemia,peripheralbloodsmear.Neutrophiliaisclearlypresent,asisamodestshifttothelefttothebandstage.Onemyelocyteandtwoveryabnormaleosinophilsareinthefield.ChromosomeanalysisshowedthePhiladelphiachromosome,t(9;22).BlastcrisisinPh+chronicgranulocyticleukemia,peripheralblood.Theseblastsareextremelyimmature.本文档共177页；当前第3页；编辑于星期六\8点26分视网膜母细胞瘤本文档共177页；当前第4页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第5页；编辑于星期六\8点26分PeytonRous

(1879-1970)Americanpathologistwhosediscoveryofcancer-inducingvirusesearnedhimashareoftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1966.

RouswaseducatedatJohnsHopkinsUniversity,Baltimore,andattheUniversityofMichigan.HejoinedtheRockefellerInstituteforMedicalResearch(nowRockefellerUniversity)inNewYorkCityin1909andremainedtherethroughouthiscareer.In1910Rousfoundthatsarcomasinhenscouldbetransmittedtofowlofthesameinbredstocknotonlybygraftingtumourcellsbutalsobyinjectingasubmicroscopicagentextractablefromthem;thisdiscoverygaverisetothevirustheoryofcancercausation.Althoughhisresearchwasderidedatthetime,subsequentexperimentsvindicatedhisthesis,andhereceivedbelatedrecognitionin1966whenhewasawarded(withCharlesB.Huggins)theNobelPrize.本文档共177页；当前第6页；编辑于星期六\8点26分ras病毒的生活周期本文档共177页；当前第7页；编辑于星期六\8点26分HowardMartinTemin

(1934-1994)Americanvirologistwhoin1975sharedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinewithhisformerprofessorRenatoDulbeccoandanotherofDulbecco'sstudents,DavidBaltimore,forhiscodiscoveryoftheenzymereversetranscriptase.

本文档共177页；当前第8页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第9页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第10页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第11页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第12页；编辑于星期六\8点26分第一节癌基因与抑癌基因一、癌基因二、抑癌基因本文档共177页；当前第13页；编辑于星期六\8点26分

一、癌基因（oncogene）

癌基因是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特征。病毒癌基因（virusoncogene）病毒基因组中的基因，但不参与病毒复制、不编码病毒的结构成分。其受到外界刺激后可使正常细胞转变为癌细胞。原癌基因（proto-oncogene）存在于正常细胞中，其DNA序列与病毒癌基因同源，其表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。又叫细胞癌基因（cell-oncogene).本文档共177页；当前第14页；编辑于星期六\8点26分病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。（一）、病毒癌基因本文档共177页；当前第15页；编辑于星期六\8点26分

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶*病毒基因组结构本文档共177页；当前第16页；编辑于星期六\8点26分目录本文档共177页；当前第17页；编辑于星期六\8点26分(二)、细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。本文档共177页；当前第18页；编辑于星期六\8点26分细胞癌基因的特点广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。本文档共177页；当前第19页；编辑于星期六\8点26分原癌基因（proto-onc）的主要特点：

1、基因结构在生物进化中是高度保守的，大部分是生命所必需的管家基因（house-keepergenes）2、该基因的表达严格受时间、空间、程序的控制，其表达产物在不同细胞中起调节细胞生长与分化作用3、在特定的条件下，原癌基因的结构可以改变（突变、基因重排、基因放大）导致其表达质变和量变从而被激活4、在生物进化中，可被某些逆转录病毒所摄取，经过加工，便形成了致癌的病毒癌基因5、有些细胞癌基因并没有在病毒中发现本文档共177页；当前第20页；编辑于星期六\8点26分细胞癌基因的分类及其产物根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：1.

src家族——酪氨酸蛋白激酶2.ras家族——P213.myc家族——核内DNA结合蛋白4.sis家族——P28(类人血小板源生长因子)5.myb家族——核内转录因子本文档共177页；当前第21页；编辑于星期六\8点26分目录本文档共177页；当前第22页；编辑于星期六\8点26分（一）细胞外生长因子

sis---P28（二）跨膜的生长因子受体c-src、c-abl、c-mos、c-raf（三）细胞内信号传导体c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核内转录因子

myc、fos(三)、原癌基因的产物与功能本文档共177页；当前第23页；编辑于星期六\8点26分目录本文档共177页；当前第24页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第25页；编辑于星期六\8点26分Virus

OncogeneRoussarcomavirus

v-srcSimiansarcomavirusv-sisAvianerythroblastosisvirusv-erbAorv-erbBKirstenmurinesarcomavirusv-krasMoloneymurinesarcomavirusv-mosMC29avianmyelocytomavirusv-myc本文档共177页；当前第26页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第27页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第28页；编辑于星期六\8点26分胞膜糖蛋白衣壳蛋白逆转录病毒的逆转录酶本文档共177页；当前第29页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第30页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第31页；编辑于星期六\8点26分Retrovious出胞Retrovious入胞本文档共177页；当前第32页；编辑于星期六\8点26分

病毒癌基因和细胞癌基因的不同点

病毒癌基因细胞癌基因内含子无有插入序列无有外显子常有改变极为保守碱基取代常有极少碱基缺失常有极少转录速度高水平低水平或不转录表达产物多为融合蛋白正常细胞生长调节蛋白功能有强的细胞转化有促进细胞正常增殖的功能的作用本文档共177页；当前第33页；编辑于星期六\8点26分基因种类基因的同源性表达蛋白性质蛋白的同源性src

abl、fes、fgr、fps

同源酪氨酸蛋白激酶大部分同源fym、kck、lck、lyn

细胞膜结合蛋白ros、src、tkl、yesras

H-ras、K-ras有差别信息传递分子同源N-rasmyc

c-myc、l-myc、fos同源DNA结合蛋白差别甚远m-myc、myb、ski反式作用因子sissiserb

erb-A、erb-B、fmsMAS、trk细胞骨架蛋白mybmyb、myb-ets核内反式作用因子癌基因家族本文档共177页；当前第34页；编辑于星期六\8点26分

癌基因在染色体上的定位癌基因位点癌基因位点癌基因位点frg1p36.2~p36.1yes-2chr.6akt-114q32.3l-myc1p32A-raf-27p11.4~q21fec15q25~q26N-ras-1q22pks-17p11~q11.2erb-A-117q11.2ski1q22~25met7q22.3~q23.1erb-B-217q21arg1q24~q25mos8q22neu17q21~q22trk1q31~q41myc8q24erb-A-217q21.3N-mycq24abl9a34.1bel-218q21.3rel2q13-centel-310q24yes-118q22-q23raf-24pter~p15H-ras-111p15.5mel19p13.2~q13.2kilchr.4int-211q13src20q12~q13fms5q33.2~q33.3bel-111q13.3ets-221q22.1~q22.3pim-16pter~q12ets-111q23.3tcrcl22q11.21K-ras-16p12~p11int-112pter~q14sis22q12.3~q13.1mcf-36q16~q22K-ras-212p12.2a-raf-1Xp13~p11synchr.6fos14q21~q31mcf-2Xq27本文档共177页；当前第35页；编辑于星期六\8点26分癌基因在染色体上的定位本文档共177页；当前第36页；编辑于星期六\8点26分癌基因在染色体上的定位本文档共177页；当前第37页；编辑于星期六\8点26分癌基因在染色体上的定位本文档共177页；当前第38页；编辑于星期六\8点26分二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）指存在于正常细胞内的一大类基因，它们可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生。确定抑癌基因必须具备三个条件：1、在其恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常表达2、在其恶性肿瘤中基因的结构或功能有改变（点突变、基因缺失或表达缺陷）3、将该基因的野生型导入缺失该基因的恶性肿瘤细胞内，可部分或全部改变其恶性表现本文档共177页；当前第39页；编辑于星期六\8点26分抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。（一）、抑癌基因的基本概念本文档共177页；当前第40页；编辑于星期六\8点26分细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞本文档共177页；当前第41页；编辑于星期六\8点26分（二）、常见的抑癌基因本文档共177页；当前第42页；编辑于星期六\8点26分1、视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA（三）、抑癌基因的作用机制PRb蛋白本文档共177页；当前第43页；编辑于星期六\8点26分2、P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败本文档共177页；当前第44页；编辑于星期六\8点26分

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤APC5q21细胞膜结肠癌BRCA17q21细胞浆乳腺癌、皮肤癌DCC18q21细胞膜结、直肠癌E-Cadherin16q细胞膜乳腺癌、膀胱癌FHIT3P14细胞浆消化道肿瘤、肾癌K-REV-11p细胞浆纤维母细胞瘤NF117q11细胞浆神经纤维瘤NF222q12质膜施万细胞瘤、脑瘤P169p21细胞浆多种肿瘤P159p21细胞浆多种肿瘤P5317p13细胞浆细胞核PTEN10q23细胞浆胶质母细本文档共177页；当前第45页；编辑于星期六\8点26分

抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤PTPG3p21细胞浆肾细胞瘤Rb13q14细胞核视网膜母细胞瘤VHL3P25细胞膜肾癌、嗜铬细胞瘤WT111p13细胞核Wilm瘤nm2317q22细胞核抑制肿瘤转移

本文档共177页；当前第46页；编辑于星期六\8点26分

原癌基因与抑癌基因性质比较性质proto-oncogenetumorsuppressorgene基因属性细胞增殖必需基因组织分化必需基因致癌方式基因活化，异常表达基因缺失或失活诱发因素碱基突变、基因扩增碱基突变、丢失，染色染色体易位、重排体不分离、染色体重组（不遗传）（可遗传）遗传形式显性遗传隐性遗传本文档共177页；当前第47页；编辑于星期六\8点26分第二节癌基因与抑癌基因在细

胞增殖调控中的作用一、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用1、生长因子（growthfactor）及其类似物2、受体类3、低分子量G蛋白4、胞内蛋白激酶5、胞浆调节蛋白6、核内转录因子二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用本文档共177页；当前第48页；编辑于星期六\8点26分癌基因表达产物的类型1、生长因子：c-sis表达血小板衍生生长因子（PDGF）int-2表达成纤维细胞生长因子（FGF）2、受体类：

erb-B：表皮细胞生长因子（EGF）受体跨膜蛋白Tyr激酶受体fms：巨噬细胞集落刺激因子受体neu、ros、ret、kit：EGF受体相似物可溶性蛋白Tyr激酶受体：met、trk非蛋白激酶受体：erb-A：甲状腺激素受体3、低分子量G蛋白：H-ras、K-ras、N-ras4、胞内蛋白激酶：src族：与膜结合的蛋白Tyr激酶cot、mos等：胞浆蛋白Ser/Thr激酶5、胞浆调节蛋白：crk6、核内转录因子：c-myc、l-myc、n-myc、lyl-1、myb、fos、jun、rel、akt、B-lym、ski等本文档共177页；当前第49页；编辑于星期六\8点26分生长因子(growthfactor)通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。一、生长因子本文档共177页；当前第50页；编辑于星期六\8点26分作用模式

内分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)本文档共177页；当前第51页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第52页；编辑于星期六\8点26分产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–受体复合物，活化相关基因生长因子作用机制本文档共177页；当前第53页；编辑于星期六\8点26分目录本文档共177页；当前第54页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第55页；编辑于星期六\8点26分在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因

神经生长因子(NGF)生长因子与疾病A、细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)本文档共177页；当前第56页；编辑于星期六\8点26分1.原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变2.动脉粥样硬化PDGF过量产生3.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGFB、心血管疾病本文档共177页；当前第57页；编辑于星期六\8点26分根据细胞定位二、受体的分类、一般结构与功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。（一）膜受体(membranereceptor)目录本文档共177页；当前第58页；编辑于星期六\8点26分（一）膜受体1、环状受体：配体依赖性离子通道2、七个跨膜a-螺旋受体：蛇型受体3、单个跨膜a-螺旋受体能与膜受体结合的信息物质主要有蛋白质和肽类激素、氨基酸及衍生物。本文档共177页；当前第59页；编辑于星期六\8点26分单个跨膜a螺旋受体

全部为糖蛋白，与细胞的增殖、分化、分裂、癌变有关。配体主要有细胞因子、胰岛素等。

1、蛋白酪氨酸激酶受体型：（胰岛素受体）为催化型受体，与配体结合后，发挥蛋白酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。2、非蛋白酪氨酸激酶受体型：（干扰素受体）与配体结合后，可与蛋白酪氨酸激酶偶联表现出酶活性。本文档共177页；当前第60页；编辑于星期六\8点26分1.环状受体——配体依赖性离子通道乙酰胆碱受体本文档共177页；当前第61页；编辑于星期六\8点26分2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor)

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。目录本文档共177页；当前第62页；编辑于星期六\8点26分受体结构的特点*受体的N端可有不同的糖基化。*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。本文档共177页；当前第63页；编辑于星期六\8点26分*C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。*受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合，使受体不能再活化G蛋白而失活。本文档共177页；当前第64页；编辑于星期六\8点26分※G蛋白(guanylatebindingprotein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型本文档共177页；当前第65页；编辑于星期六\8点26分两种G蛋白的活性型和非活性型的互变目录本文档共177页；当前第66页；编辑于星期六\8点26分RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP本文档共177页；当前第67页；编辑于星期六\8点26分信息传递过程中的Ｇ蛋白本文档共177页；当前第68页；编辑于星期六\8点26分此类受体的信息传递可归纳为激素受体Ｇ蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应本文档共177页；当前第69页；编辑于星期六\8点26分3.单个跨膜螺旋受体含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子目录本文档共177页；当前第70页；编辑于星期六\8点26分与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R

表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）目录本文档共177页；当前第71页；编辑于星期六\8点26分自身磷酸化(autophosphorylation)

当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalyticreceptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关本文档共177页；当前第72页；编辑于星期六\8点26分*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。*胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1,Srchomology1domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。受体结构本文档共177页；当前第73页；编辑于星期六\8点26分*该受体的下游常含有SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域(pleckstrinhomologydomain)

识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合,还能与带电的磷脂结合本文档共177页；当前第74页；编辑于星期六\8点26分TGFβ的Ⅰ型和Ⅱ型受体目录本文档共177页；当前第75页；编辑于星期六\8点26分4.具有鸟嘌呤环化酶活性的受体胞外胞内膜受体可溶性受体PKHGCGC具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域目录本文档共177页；当前第76页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第77页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第78页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第79页；编辑于星期六\8点26分磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA目录本文档共177页；当前第80页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第81页；编辑于星期六\8点26分PKC对基因的早期活化和晚期活化目录本文档共177页；当前第82页；编辑于星期六\8点26分反式作用因子STATSTATSTATPPPSTATSTATSTAT反式作用因子细胞膜细胞核膜STAT复合体STATSTATSTATPPPDNA结构基因顺式作用元件JAKJAKPPGH、IFN、EPO、IL-2等本文档共177页；当前第83页；编辑于星期六\8点26分核因子B途径核因子B(nuclearfactor-

B,NF-

B)TNFCer等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF-

B本文档共177页；当前第84页；编辑于星期六\8点26分NF-

B的激活过程示意图目录本文档共177页；当前第85页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第86页；编辑于星期六\8点26分该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。本文档共177页；当前第87页；编辑于星期六\8点26分Waysinwhichalteredproto-oncogenesmightleadtocelltransformation

本文档共177页；当前第88页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第89页；编辑于星期六\8点26分（二）胞内受体：

多为反式作用因子。能与胞内受体结合的信息物质主要有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸。胞内受体多为单体蛋白，其结构域有：高度可变区（转录激活区）DNA结合区激素结合区铰链区本文档共177页；当前第90页；编辑于星期六\8点26分胞内受体多为反式作用因子本文档共177页；当前第91页；编辑于星期六\8点26分AATAAAGCGC-CAAT-TATA-ATG外显子内含子翻译起始转录起始TATAboxCAATboxGCbox增强子修饰点切离加尾真正终止点真核生物RNApol-II转录的基因本文档共177页；当前第92页；编辑于星期六\8点26分反式作用子与顺式作用元件的辨认、结合本文档共177页；当前第93页；编辑于星期六\8点26分⑵相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等⑶功能多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。本文档共177页；当前第94页；编辑于星期六\8点26分配体激素反应元件基因转录、蛋白质合成胞内受体配体-受体复合物胞内受体介导的信息传递结构基因DNA本文档共177页；当前第95页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第96页；编辑于星期六\8点26分二、癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用1、细胞周期及其调控机制2、原癌基因在细胞周期调控中的作用3、抑癌基因在细胞周期调控中的作用

Rb基因在细胞周期调控中的作用p53基因在细胞周期调控中的作用WT1基因在细胞周期调控中的作用本文档共177页；当前第97页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第98页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第99页；编辑于星期六\8点26分在细胞

周期中，cyclin和CDK组成特异性的蛋白激酶复合体才有活性，在复合体中，cyclin为调节亚基，CDK为催化亚基。在细胞周期运行中CDK的量是相对稳定的，而cyclin的量随周期变化本文档共177页；当前第100页；编辑于星期六\8点26分CyclinA-Cdk2Complex本文档共177页；当前第101页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第102页；编辑于星期六\8点26分G0G1McyclinDCDK2CDK4CDK6CLND+cyclinECDK2CLNE+TGFβ1

（－）TGFβ1

（－）适量c-myc、生长因子+过量c-myc（－）AlbRb原癌基因在细胞周期调控中的作用本文档共177页；当前第103页；编辑于星期六\8点26分G1SCLNDCLNEcyclinD、cyclinE降解cyclinACDK2＋CLNAE2FRbP＋V-erbB、v-erb2/neu、v-srcE2FRb＋E2FRbHPV-60、HPV-11——ETSV40——大T抗原、adeno——E1ARb病毒原癌基因在细胞周期调控中的作用本文档共177页；当前第104页；编辑于星期六\8点26分原癌基因在细胞周期调控中的作用cyclinBcyclinAcdc-2cdc-2cyclinBPcdc-2cyclinAP＋MG2G0/G1cyclinBAblPAblDNA×cyclinA、cyclinB水解MAPK、MEK×本文档共177页；当前第105页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第106页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第107页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第108页；编辑于星期六\8点26分DeletionofasinglechromosomalbandleadstoRetinoblastoma本文档共177页；当前第109页；编辑于星期六\8点26分Rb基因在细胞周期调控中的作用1、结构：位点13q14DNA大小：200kb27个外显子mRNA为4.7kb、蛋白质：分子量105kD928个氨基酸2、静止细胞中抑制E2F的转录活性，与cyclinD1构成一个相互调控的反馈系统3、P105-RB、c-myc、c-fos、TGF-β共同组成一个调节细胞生长的网络⑴P105-RB抑制多种原癌基因的表达（c-myc、c-fos）⑵上述作用可被病毒的转化蛋白（E1A、大T抗原等）消除⑶TGF-β可通过P105-RB抑制角质细胞的生长4、Rb基因的异常主要表现为基因缺失和基因突变。基因缺失表现的肿瘤有骨肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、软组织肉瘤、肝癌基因突变表现的肿瘤有肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤，主要集中在外显子13~17上。本文档共177页；当前第110页；编辑于星期六\8点26分RB1mutationdatabase:

Graphicalpresentations:structureoftheRB1gene本文档共177页；当前第111页；编辑于星期六\8点26分pFunctionoftheRbproteinE2FRbE2FE2FE2FppRbpRbppRbppppE1AGrowthsuppressionReliefofgrowthsuppressionG1phasephosphorylationreleasesE2FAdenovirusE1AoncoproteinbindingreleasesE2FGenemutationaffectingbindingpocketreleasesE2FE2Fisatranscriptionfactorthatmediatesgrowth-dependentactivationofgenesrequiredtomakethetransitionintoandthroughSphaseRbbindsandinactivatesE2FunderconditionsofgrowthsuppressionThereareseveralwaystoalleviategrowthsuppressionresultingincontrolledoruncontrolledcellgrowth本文档共177页；当前第112页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第113页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第114页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第115页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第116页；编辑于星期六\8点26分遗传性视网膜母细胞瘤合子肿瘤第二次突变有丝分裂过渡本文档共177页；当前第117页；编辑于星期六\8点26分偶发性视网膜母细胞瘤本文档共177页；当前第118页；编辑于星期六\8点26分Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤本文档共177页；当前第119页；编辑于星期六\8点26分TGF-β：转化生长因子-β本文档共177页；当前第120页；编辑于星期六\8点26分P21的结构与功能别名：CDKN1A、WAF1、CIP1、SDI1位置：6p21.23个外显子mRNA为21kb同源：P27kip1、P57kip2功能：能与pro-caspase-3、ASK-1、JNK、CaM、cyclinD-CDK4相互作用本文档共177页；当前第121页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第122页；编辑于星期六\8点26分别名：CDKN1B、PIK1位置：12p132个外显子mRNA为2.5kb蛋白质22kD198AA同源：WAF1、Cip1功能：是被细胞与细胞接触或TGF-β传递的负性调节因子，作为cyclinE-cdk2、cyclinA-cdk2、cyclinD-cdk4的抑制因子控制G1期向S期转化CDK1B(12p3)-CourtesyMarianoRocchiP27的结构与功能本文档共177页；当前第123页；编辑于星期六\8点26分结构：17p13DNA20kbmRNA2.5kb11个外显子蛋白质为53kD功能：

1、P53蛋白可抑制cyclinA的表达，2、P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合，抑制复制的启动，3、P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用，能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖，4、P53能抑制c-myc、ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用，5、DNA损伤检测点的主要机制之一是P53依赖性机制，6、中和癌蛋白。P53基因在细胞周期调控中的作用本文档共177页；当前第124页；编辑于星期六\8点26分（二）P53蛋白——基因卫士P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败本文档共177页；当前第125页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第126页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第127页；编辑于星期六\8点26分P53蛋白质的一级结构含有三个结构区：1、酸性氨基末端：第1~75位氨基酸2、富含pro的非极性区：第76~150位氨基酸3、碱性多螺旋的羧基末端：第276~390位氨基酸本文档共177页；当前第128页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第129页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第130页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第131页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第132页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第133页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第134页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第135页；编辑于星期六\8点26分

第三节癌基因与抑癌基因与肿瘤发生一、癌基因恶性激活的机制二、癌基因激活与肿瘤发生三、抑癌基因失活与肿瘤发生四、肿瘤发生中的多基因协同作用本文档共177页；当前第136页；编辑于星期六\8点26分一、癌基因激活的机制1、癌基因点突变2、原癌基因获得外源启动子3、原癌基因因甲基化程度降低而激活4、原癌基因的拷贝数增加5、基因易位或重排使原癌基因激活本文档共177页；当前第137页；编辑于星期六\8点26分出现新的表达产物

出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因被激活的结果：本文档共177页；当前第138页；编辑于星期六\8点26分点突变引起蛋白质的改变本文档共177页；当前第139页；编辑于星期六\8点26分glyglnval正常膀胱癌Pras21产物1261GGCCAG正常细胞GTC细胞株EJ/T24基因H-ras膀胱癌细胞H-ras基因点突变本文档共177页；当前第140页；编辑于星期六\8点26分点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤H-ras12GGCGTCGlyVal膀胱、胃、鼻咽、宫颈癌

GGCGACGlyAsp乳腺、肠癌61CAGCTGGlnLeu膀胱、肺癌、黑色素瘤

CAGCGGGlnArg肾癌K-ras12GGTCGTGlyArg膀胱癌

GGTAGTGlySer胃腺癌、胆囊癌

GGTTGTGlyCys肺、肠癌、慢性髓性白血病

GGTGATGlyAsp胰腺癌13GGGGACGlyAsp乳腺癌61GAACTAGlnHis肺癌

CAACTAGlnLeu肺癌本文档共177页；当前第141页；编辑于星期六\8点26分点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤N-ras12GGTAGTGlySer髓样增生综合症

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性白血病、畸胎瘤13GGTCGTGlyArg肺腺癌

GGTGTTGlyVal急性髓性白血病

GGTGATGlyAsp急性髓性白血病61CAAAAAGlnLys神经母细胞瘤、纤维肉瘤黑色素瘤

CAACATGlnHis横纹肌肉瘤

CAACTAGlnLeu前髓白血病本文档共177页；当前第142页；编辑于星期六\8点26分基因突变引起蛋白质不同的改变本文档共177页；当前第143页；编辑于星期六\8点26分原癌基因获得外源启动子本文档共177页；当前第144页；编辑于星期六\8点26分原癌基因因甲基化程度降低而激活

结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c-ras基因比邻近的正常细胞的c-ras基因的DNA甲基化水平明显偏底基因扩增的染色体特征为：1、双微体（doubleminutesDM）2、均染色区（homogeneouslystainingregionHSR）3、染色质小区（smallchromatinbodiesSCB）4、不等性姊妹染色体单体互换（unequalsisterchromoatedexchangeUSCE）其中以DM和HSR在恶性肿瘤中最为常见原癌基因的拷贝数增加本文档共177页；当前第145页；编辑于星期六\8点26分

doubleminutes(DMs)

ThistumorcellhasinadditiontoamplifiedMYCN(red)amplificationofanotheroncogeneMDM2(green).Thetwooncogenesarenon-syntenic(2p24,and12q13-14,respectively),andtheamplificationistheresultoftwoindependentgeneticevents.MYCNamplificationinneuroblastomacells本文档共177页；当前第146页；编辑于星期六\8点26分MultiplecopiesareamplifiedinanHSRonchromosome12(withstrongsignal),whilesinglecopygeneisretainedonthetwoparentalchromosomes(yellowarrows).

TheretentionofMYCNat2p24indicatesthatnottheoriginalMYCNgenebutratheracopy,presumablytheresultofextra-replication,hasbeenamplified.NotealsothestrongsignalininterphasenucleiwhichallowsdetectionofamplifiedMYCNintumorbiopsieswhenchromosomescannotbepreparedMYCNamplificationinneuroblastomacells本文档共177页；当前第147页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第148页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第149页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第150页；编辑于星期六\8点26分

DiseaseC-onctranslocationBurkitt'slymphoma*myc8to14Acutemyeloblasticleukemiamos8to21Chronicmyelogenousleukemiaabl9to22Acutepromyelocyticleukemiafes15to17Acutelymphocyticleukemiamyb6deletionOvariancancermyb6to14本文档共177页；当前第151页；编辑于星期六\8点26分急性早幼粒白血病（acutepromyelocyticleukemiaAPL）染色体的易位，常发生在7/15、11/15/17、9/18号染色体上本文档共177页；当前第152页；编辑于星期六\8点26分慢性粒细胞性白血病患者费城（Philadelphia）染色体为（9；22）染色体易位形成本文档共177页；当前第153页；编辑于星期六\8点26分费城（Philadelphia）染色体Hybridbcr1-ablmRNA的形成本文档共177页；当前第154页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第155页；编辑于星期六\8点26分二、癌基因激活与肿瘤发生1、肿瘤发生学说

启动阶段、促癌阶段、演进阶段2、癌基因激活与肿瘤发生

ras基因变异与肿瘤发生myc基因变异与肿瘤发生neu基因变异与肿瘤发生bcl-2基因与肿瘤发生mdm2基因与肿瘤发生本文档共177页；当前第156页；编辑于星期六\8点26分本文档共177页；当前第157页；编辑于星期六\8点26分启动因子和促癌因子的主要生物学性质比较

启动因子促癌因子1、具致癌作用，有些具有启动和无直接致癌作用，仅有启动作促进双重作用用2、无明显的剂量域值