医学雷替曲塞在肠癌中的应用价值月山东省姑息会

雷替曲塞在肠癌中的应用价值月山东省姑息会2012GLOBACAN：结直肠癌发病率第四位，死亡率第3位2013年中国结直肠癌死亡人数：男性第4位，女性第3位结直肠癌药物治疗的发展，

为患者带来了更多的生存获益CRC的化疗和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗4贝伐珠单抗5

1980s 1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004总生存（月）

1980s 1990s2000s2011

1980s 1990s2000s2011结直肠癌化学药物的发展历程单药5FU联合LV方案欧洲deGromont和AIO方案美国MayoClinic方案单药化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案CapeOX方案FOLFOXIRI方案化疗+靶向药物抗VEGF抗体抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益结直肠癌的化疗方案细胞毒药物和分子靶向药物含奥沙利铂的方案FOLFOX±Bev/CetXELOX±BevFOLFOXIRI±Bev

-氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨)-奥沙利铂、伊立替康含伊立替康的方案FOLFIRI±Cet/BevXEIIRI-西妥昔、帕尼单抗-贝伐珠单抗FOLFOX/FOLFIRI交互应用是当今大肠癌化疗的必然选择N=109N=111

Tournigandetal.JClinOncolJ.2004;22:229-237OS21.5vs20.6月结直肠癌药物治疗存在的问题可选择的药物种类少氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石-临床应用存在诸多的限制二线治疗的困惑，再含5-FU是否合适？氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石通过TP（胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成FUTP抑制RNA合成氟尿嘧啶类药物的发展历程1950196019701980199020005-FUHeidelberger1957Tegafur替加氟1967合成UFT1984合成S-193年合成99年日本批准Capecitabine卡培他滨1992年合成1998FDA年批准Furtulon

氟铁龙

1976合成87日本批准

5-FUIVRoche,1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内转化为5FU发挥抗肿瘤作用5-FU临床应用的不足之处5-FU的不足之处：不能口服：生物利用度低;首过效应；半衰期短（t1/2:8-12分钟）

脂溶性差；

作用选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性

心脏毒性；神经系统毒性

应用不方便，静脉炎是否还有别的选择？雷替曲塞---抗代谢类叶酸拮抗剂商品名：Raltetrexed,Tomudex(拓优得)，1996年英国上市英国Zeneca公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物胸苷酸合酶抑制剂属于抗代谢抗肿瘤药。规格：2mg/支全球40个国家和地区上市2001.3法国，俄国，雷替曲塞上市2002.2土耳其，雷替曲塞上市

拉脱维亚，雷替曲塞上市2003墨西哥，雷替曲塞上市2008加拿大，雷替曲塞上市2010中国，雷替曲塞上市南京正大天晴赛维健雷替曲塞作用机理代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用抑制胸苷酸合成酶的作用参考文献1、R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用位点不同雷替曲塞vs5-FU氟尿嘧啶类雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式抑制DNA/RNA抑制DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药330~5800nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%[8]0%[8]5CancerChemotherapy&Pharm.58:487-93,20068AnnalsofOncology23(supplement9):ix178-ix223,2012雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：二线治疗

二线单药卡培他滨ORR=0

JClinOncol2004,22:2078-2083

Anti-cancerDrugs1999,10:741-748

二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线5-FU失败后，雷替曲塞的的有效率AtsushlSato,MinoruKurihara,NoboruHorikoshl,etal.Anti-CancerDrugs1999,10,pp:741-748晚期结直肠癌5FU/CF耐药——雷替曲塞单药治疗有效的情况雷替曲塞用于晚期5FU/CF耐药结直肠癌二线治疗的II期临床研究分层分析雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性结直肠癌的国内Ⅲ期随机临床试验复旦大学肿瘤医院等14家肿瘤中心王佳蕾李进秦叔逵等.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11研究设计复发转移性结直肠癌N=216亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.,d1-5，21d重复

5-Fu375mg/m2,ivgtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,d1，21d重复雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11共216例患者入组，可评价疗效203例，可评价毒性214例一般资料一般资料客观有效率疾病控制率N=103N=100N=52N=53N=51N=47P<0.05P<0.050.000.250.500.751.000200400600到疾病进展时间（天）试验组对照组mPFS试验组8.7(3.6～19.6)月对照组7.5(2.3～13.6)月p=0.0427PFS较对照组延长总生存时间两组相似mOS试验组306(206～401)天

对照组328(183～689)天不良反应雷替曲塞中国注册研究启发雷替曲塞联合奥沙利铂的客观缓解率更高雷替曲塞在二线治疗中更有优势，为二线治疗增加了新的选择总体耐受性良好：-给药方便-胃肠道不良明显减少，

-肝酶的异常表现为1-2级，-骨髓抑制毒性主要体现在中性粒细胞减少雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：一线单药/联合雷替曲塞vs

5FU试验3Cunningham,1996试验10Cunningham,1996试验12Pazdur1996地区欧洲南非大洋洲北美洲欧洲南非大洋洲N439例427例495例方案雷替曲塞3mg/m2,iv,×1

VSFu425mg/m2,iv,×5叶酸20mg/m2,×5每4—5周重复雷替曲塞3mg/m2,iv,×1雷替曲塞4mg/m2,iv,×1

VSFu425mg/m2,iv,×5叶酸20mg/m2,×5

每4—5周重复雷替曲塞3mg/m2,iv,×1VSFu400mg/m2,iv,×5叶酸200mg/m2,×5每4周重复试验12：JournalofClinicalOncology,Vol16,No9(September),1998:pp2943-2952试验10：Raltitrexedversus5-fluorouracilandleucovorininpatientswithadvancedcolorectalcancer:(ACC):resultsofarandomized,multicenter,NorthAmericantrial(Meetingabstract).试验3：AnnalsofOncology7:961-965,1996.O1996KluwerAcademicPublishers.PrintedintheNetherlan雷替曲塞vs

5FU一线治疗结直肠癌：

ORR相当ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献:5、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21ap<0.001ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献5、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞vs

5FU一线治疗结直肠癌：

耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4

vsTOMOX一线治疗晚期结直肠癌:II期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。OS相近，耐受性良好CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12gTOMOXvsFOLFOX4:等效，耐受性良好，用药方便，减少50%住院时间参考文献6、C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563一线联合伊立替康或卡培他滨联合伊立替康联合卡培他滨N91例36例方案雷替曲塞3mg/m2D1伊立替康350mg/m2D1-14雷替曲塞2.6mg/m2D1卡培他滨2000mg/m2D1-14疗效CR5(6%)、PR23(28%）、SD36(43%)、PD19（32%）NATTP11m6.3mOS15.6m15.5m安全性（3-4级）腹泻13.5%肝损伤6.7%贫血5.3%中性粒细胞减少、腹泻乏力BritishJournalofCancer(2004)90,1502–1507BulletinofExperimentalBiologyandMedicine,Vol.145,No.2,2008ONCOLOGY结直肠癌一线：

雷替曲塞/奥沙利铂

vs雷替曲塞/伊立替康armA缓解率：46％；armB缓解率：34％；P＞0.05缓解期和PFS二者相似。结直肠癌一线：

雷替曲塞/奥沙利铂对比雷替曲塞/伊立替康结直肠癌一线：

雷替曲塞/奥沙利铂

vs

雷替曲塞/伊立替康恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高为主要毒副反应结直肠癌一线：

雷替曲塞/奥沙利铂

vs替曲塞/伊立替康雷替曲塞在结直肠癌中的应用：辅助治疗雷替曲赛vs5-FU/LV（推注）辅助治疗大肠癌III期临床试验Raltitrexed(Tomudex)versusstandardleucovorin-modulatedbolus5-fluorouracil:ResultsfromtherandomisedphaseIIIPan-EuropeanTrialinAdjuvantColonCancer01(PETACC-1)结论：在大肠癌的辅助治疗中，雷替曲塞与5-FU/LV疗效相