制药工业的微生物控制

制药工业的微生物控制

第十章制药工业的微生物控制第1节制药工业中的微生物污染第2节制药工业中的消毒与灭菌第3节制药工业中常用灭菌法验证

〔略〕2021/1/122消费过程厂房和设备原辅料成品水空气工艺流程人员包装药物消费过程中可能产生的微生物污染的环节2021/1/123(1)空气干净级别：A、B、C、D四级1、空气一、药物中微生物污染来源及其控制方法悬浮粒子微生物监测静态动态浮游菌沉降菌外表微生物2021/1/124洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级352000290029000D级29000不作规定不作规定各级别空气悬浮粒子的标准2021/1/125悬浮粒子检测器2021/1/126干净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌3沉降菌(90)/4小时表面微生物接触(55)/碟5指手套手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－要求最高2021/1/127浮游菌采集器2021/1/128浮游菌采集器2021/1/129①过滤法②紫外线③化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、过氧化氢气体、环氧乙烷等(2)空气卫生控制方法2021/1/1210口服液体和固体腔道用药〔含直肠用药〕表皮外用药品以上药品消费的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应在D级干净区进展〔3〕药品的消费操作环境干净级别2021/1/1211无菌药品的消费操作环境洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装(或灌封)C级1.产品灌装(或灌封)2.高污染风险产品的配制和过滤3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1.轧盖2.灌装前物料的准备3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤4.直接接触药品的包材和器具的终洗2021/1/12122021/1/12132、制药用水〔1〕种类、适用范围及卫生标准①饮用水②纯化水③注射用水④灭菌注射用水2021/1/1214①饮用水天然水经净化处理，符合国家生活饮用水卫生标准。细菌总数≤100个卫生标准药材净制时的漂洗制药用具的粗洗药材的提取溶剂适用范围制法：总大肠菌群耐热大肠菌群大肠埃希菌每100ml水中不得检出2021/1/1215②纯化水:饮用水经蒸馏法、离子交换法、反浸透法或其它适宜方法制得:细菌、霉菌和酵母菌总数≤100个卫生标准配制普通药物制剂的溶剂试验用水灭菌制剂所用药材的提取溶剂非灭菌制剂用器具的精洗用水适用范围制法2021/1/1216纯化水制备机械过滤器活性炭过滤器5μm精细过滤器一级反浸透二级反浸透紫外线消毒器0.22μm微滤原水用水点2021/1/1217③注射用水:纯化水经蒸馏所得细菌、霉菌和酵母菌总数≤10个/100细菌内毒素检查:

内毒素量应＜0.25卫生标准配制注射剂用的溶剂或稀释剂配制滴眼剂的溶剂注射用容器的精洗适用范围制法2021/1/1218④灭菌注射用水:注射用水经灭菌所得无菌检查细菌内毒素检查:

内毒素量应＜0.25卫生标准注射用无菌粉末的溶剂注射剂的稀释剂适用范围制法2021/1/1219〔2〕制药用水的卫生控制①热力灭菌法②过滤法③紫外线④化学消毒法制药用纯化水设备水供水设备2021/1/12203、厂房建筑物和制药设备〔1〕厂房建筑：选址、厂区规划、设施、车间外表〔2〕制药设备：材料、构造、清洁干净区的内外表〔墙壁、地面、天棚〕应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，防止积尘，便于有效清洁，必要时应当进展消毒。2021/1/1221药厂外景2021/1/1222药厂车间2021/1/1223振荡筛/震动筛压片机2021/1/1224糖衣机胶囊填充机2021/1/1225①热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法②紫外线③化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、新洁尔灭、过氧化氢气体、环氧乙烷等〔3〕卫生控制方法2021/1/12264、药物原辅料、包装材料〔1〕原辅料①来源②卫生学检查:无菌检查和微生物限度检查③采用适宜方法消毒灭菌④存放条件无菌原料非无菌原料2021/1/1227〔2〕包装材料①包装用容器②包装纸③运输纸箱2021/1/1228〔3〕控制方法：①植物来源中药原料：洗净、晾干、烘烤、辐射、微波②化学合成药物：干热、湿热③中药提取物：耐高温的用高压或流通蒸气、微波；不耐高温的用过滤除菌法④生化药物原料：过滤除菌、环氧乙烷⑤包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、辐射、超声波、臭氧、环氧乙烷2021/1/1229制药微波烘干杀菌设备④2021/1/12305、操作人员与工艺〔1〕操作人员①建立消费人员安康档案患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者，不得进入生物制品消费区进展操作或质量检验。②培养良好的个人卫生习惯2021/1/1231③干净区消费人员要求人数：少而精标准更衣消毒双手〔2〕消费工艺2021/1/12322021/1/12332021/1/1234①注意个人卫生②标准着装③皮肤消毒：乙醇、新洁尔灭等〔3〕控制方法2021/1/1235〔1〕热力灭菌：干热灭菌对耐热固体、半固体制剂；高压蒸汽灭菌对耐热输液；蒸汽灭菌法对小容量注射剂、口服液〔2〕过滤除菌法：对不耐热制剂，如生物制品〔3〕辐射法：用处广泛，尤其对不耐热制剂〔4〕防腐剂：苯甲酸、山梨酸、硫柳汞等6、药剂微生物控制方法：2021/1/1236工业消费分发酵阶段和提取阶段两过程：发酵阶段：菌种→孢子制备→种子制备→发酵〔生物过程，上游〕提取阶段：发酵液预处理→提取和精制→成品检验→成品包装。〔化学过程，下游〕补充：7、微生物发酵灭菌〔1〕微生物发酵的一般工艺2021/1/1237发酵阶段〔上游〕提取阶段〔下游〕2021/1/1238发酵阶段2021/1/1239〔2〕发酵过程的微生物污染①杂菌：除消费菌外的任何微生物〔包括噬菌体〕。②污染：感染杂菌的发酵体系。2021/1/1240③染菌的原因设备、管道、阀门漏损或灭菌不彻底培养基灭菌不彻底空气净化不好部分空间灭菌不彻底无菌操作不严或菌种不纯等2021/1/1241〔3〕发酵过程的微生物控制①培养基的灭菌耐高温：湿热灭菌不耐热：滤过除菌法分批灭菌操作〔实罐灭菌〕连续灭菌操作〔连消〕2021/1/1242②空气的除菌方法发酵空气的标准：连续一定流量的压缩无菌空气，干净度A级，或失败率10－3。辐射法加热灭菌静电除菌化学法机械过滤：在发酵工业中，多用2021/1/1243空气过滤除菌的工艺流程粗滤进步空气的干净度→压缩除去空气中油和水→空气过滤器→获得无菌空气2021/1/1244③发酵设备灭菌发酵罐种子罐计量罐空气过滤器补料系统消泡系统相关管路发酵设备一般采用蒸汽灭菌。不同设备灭菌采用的蒸汽压力和维持时间不同。2021/1/1245二、制药工业中常用灭菌法的验证一般灭菌验证用的生物指示剂：湿热灭菌法甲醛熏蒸法过氧化氢灭菌法干热灭菌法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法：嗜热脂肪芽孢杆菌的芽孢菌片(7953)枯草芽孢杆菌黑色变种的芽孢菌片

(9372)短小芽孢杆菌E601的芽胞菌片(27142)2021/1/1246三、药物变质与防护

1、发生以下情况可认为药品已被微生物污染：有病原微生物存在；无菌制剂中有活的微生物存在；非规定灭菌药物中微生物超出一定的限度；微生物已死亡或已排除，其毒性代谢产物仍然存在；产品发生可被觉察的物理和化学变化。2021/1/12472、药物变质的表现味色素粘度悬浮物沉淀药物值改变产生气泡等2021/1/12483、防止药物微生物污染〔1〕理解微生物的来源,加强管理;〔2〕进展各项微生物检查；〔3〕做好药物保存的工作：可适当加防腐剂。2021/1/1249