口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训演示文稿

口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训演示文稿本文档共57页；当前第1页；编辑于星期六\0点55分（优选）口服降糖药的应用诺和诺德新员工培训本文档共57页；当前第2页；编辑于星期六\0点55分在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存2型糖尿病进程WeyerC,etal.JClinInvest.1999;104(6):787-94正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿病的表现，血糖正常失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升高，临床诊断为2型糖尿病。本文档共57页；当前第3页；编辑于星期六\0点55分糖尿病治疗

维持生命缓解症状，改善生活质量防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟

本文档共57页；当前第4页；编辑于星期六\0点55分降糖治疗的收益

Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:

视网膜病变进展的相对风险降低67%

临床神经病变的进展降低64%

肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210本文档共57页；当前第5页；编辑于星期六\0点55分降糖治疗的收益

UKPDS糖化血红蛋白每下降1%

糖尿病相关死亡下降

21%

心梗的发生下降

14%

微血管并发症下降

37%

中风的发生下降

12%

心衰的发生下降

16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12本文档共57页；当前第6页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.本文档共57页；当前第7页；编辑于星期六\0点55分糖尿病治疗药物学上的里程碑

磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957α-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物2006DPP—IV抑制剂 2007

口服降糖药（年）

餐时血糖调节剂

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.本文档共57页；当前第8页；编辑于星期六\0点55分

中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.

本文档共57页；当前第9页；编辑于星期六\0点55分选择降糖药物应注意的事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.本文档共57页；当前第10页；编辑于星期六\0点55分内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用本文档共57页；当前第11页；编辑于星期六\0点55分KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物本文档共57页；当前第12页；编辑于星期六\0点55分分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中国市场现有剂量本文档共57页；当前第13页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类本文档共57页；当前第14页；编辑于星期六\0点55分磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+本文档共57页；当前第15页；编辑于星期六\0点55分磺脲类药物作用机理

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

与β细胞膜上的SU受体特异性结合

抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。

钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193本文档共57页；当前第16页；编辑于星期六\0点55分格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717本文档共57页；当前第17页；编辑于星期六\0点55分格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

本文档共57页；当前第18页；编辑于星期六\0点55分格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）

吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717本文档共57页；当前第19页；编辑于星期六\0点55分格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717本文档共57页；当前第20页；编辑于星期六\0点55分格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.本文档共57页；当前第21页；编辑于星期六\0点55分

格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）

对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563本文档共57页；当前第22页；编辑于星期六\0点55分磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应

皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.本文档共57页；当前第23页；编辑于星期六\0点55分

磺脲类药物的失效

原发性失效继发性失效

本文档共57页；当前第24页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段本文档共57页；当前第25页；编辑于星期六\0点55分原发性口服药物失效

在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG≥

14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。本文档共57页；当前第26页；编辑于星期六\0点55分继发性口服药失效口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖≥

7.8mmol/L

本文档共57页；当前第27页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药物失效-糖尿病进展的结果约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素糖尿病患者病程14年后，β细胞功能衰竭,任何口服降糖药均无法维持血糖控制本文档共57页；当前第28页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类本文档共57页；当前第29页；编辑于星期六\0点55分生理状态下葡萄糖刺激

胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流本文档共57页；当前第30页；编辑于星期六\0点55分甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719本文档共57页；当前第31页；编辑于星期六\0点55分服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除<8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）参考SFDA批准的药品说明书本文档共57页；当前第32页；编辑于星期六\0点55分不同的胰岛素促泌剂的清除途径1诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积21.《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版

2.EurJClinPharmacol2001;57:147-152.本文档共57页；当前第33页；编辑于星期六\0点55分EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®

安全性

－肾功能不全时可安全使用

半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙®无“肾功能不全”的药物禁忌症，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用本文档共57页；当前第34页；编辑于星期六\0点55分瑞格列奈剂量及用法餐前服用餐前服用1.本文档共57页；当前第35页；编辑于星期六\0点55分瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书本文档共57页；当前第36页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类本文档共57页；当前第37页；编辑于星期六\0点55分双胍类本文档共57页；当前第38页；编辑于星期六\0点55分双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721本文档共57页；当前第39页；编辑于星期六\0点55分苯乙双胍（phenformin，降糖灵）

欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。本文档共57页；当前第40页；编辑于星期六\0点55分对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721本文档共57页；当前第41页；编辑于星期六\0点55分双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722本文档共57页；当前第42页；编辑于星期六\0点55分二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723本文档共57页；当前第43页；编辑于星期六\0点55分双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖本文档共57页；当前第44页；编辑于星期六\0点55分二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721本文档共57页；当前第45页；编辑于星期六\0点55分口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类本文档共57页；当前第46页；编辑于星期六\0点55分α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇本文档共57页；当前第47页；编辑于星期六\0点55分α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---本文档共57页；当前第48页；编辑于星期六\0点55分阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重本文档共57页；当前第49页；编辑于星期六\0点55分α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.进餐时服药2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量本文档共57页；当前第50页；编辑于星期六\0点55分阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728本文档共57页；