第四章注射剂与滴眼剂

本章知识内容注射剂概述热原注射剂的溶剂注射剂的附加剂GMP车间设计注射剂的制备输液注射用无菌粉末滴眼剂本文档共133页；当前第1页；编辑于星期二\21点19分§.1概述一、注射剂的定义注射剂(injection)将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。本文档共133页；当前第2页；编辑于星期二\21点19分溶液型注射剂：易溶于水、在水中稳定的药物注射用无菌粉末：遇水不稳定的药物混悬型注射剂：难溶性药物、要求延效的药物，仅供肌注。乳剂型注射剂：水不溶的液体药物。本文档共133页；当前第3页；编辑于星期二\21点19分§.1概述二、注射剂的特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高本文档共133页；当前第4页；编辑于星期二\21点19分§.1概述三、注射剂的给药途径皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。本文档共133页；当前第5页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第6页；编辑于星期二\21点19分§.1概述四、注射剂的质量要求无菌无热原澄明度安全性渗透压pH稳定性其它降压物质本文档共133页；当前第7页；编辑于星期二\21点19分§.2热原热原：热原的概念：热原的组成：热原的性质：热原的污染途径：除去热原的方法：热原检查法本文档共133页；当前第8页；编辑于星期二\21点19分§.2热原一、热原pyrogen的概念、组成：热原的概念：能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质。热原的组成：热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。“双峰”现象。分子量1×106本文档共133页；当前第9页；编辑于星期二\21点19分§.2热原二、热原的性质：(1)耐热性(2)可滤过性(3)可吸附性(4)水溶性与不挥发性(5)不耐酸碱性本文档共133页；当前第10页；编辑于星期二\21点19分§.2热原三、热原的污染途径：(1)从注射用水中带入(2)从其他原辅料中带入(3)从容器、用具、管道和设备等带入(4)制备环境中带入(5)从输液器带入本文档共133页；当前第11页；编辑于星期二\21点19分§.2热原四、除去热原的方法：(1)高温法(2)酸碱法(3)吸附法(4)滤过法(5)离子交换法本文档共133页；当前第12页；编辑于星期二\21点19分五、热原检查法：家兔法、鲎试剂法家兔法作为热原检查法，任为各国药典法定方法。因家兔对热原的反应和人基本相似。能检出0.001µg/ml内毒素。本文档共133页；当前第13页；编辑于星期二\21点19分家兔法本文档共133页；当前第14页；编辑于星期二\21点19分鲎试剂法：适用于某些用家兔不能进行检测的品种(放射性药物、肿瘤药物)，对革兰氏阴性菌的内毒素非常敏感。能检出0.0001µg/ml内毒素。凝固酶原内毒素凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白(凝胶状)本文档共133页；当前第15页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的溶剂与附加剂

（supplementalagentofinjection）

Chap.4Injection&EyeDrop本文档共133页；当前第16页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的溶剂一、注射用溶剂的作用和要求药物溶剂，包括水性溶剂和非水溶剂；无害、无菌、无热原、溶解范围广和性质稳定。二、注射用水注射用水指纯化水经蒸馏所制得的水，亦称重蒸水本文档共133页；当前第17页；编辑于星期二\21点19分纯化水、灭菌注射用水、制药用水纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法、其他适宜方法制得的供药用的水。灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水。制药用水包括注射用水、纯化水、灭菌注射用水.注射用水的质量要求：一般检查项目(酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属)+热原检查本文档共133页；当前第18页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的溶剂二、注射用水（一）注射用水的制备方法：原水的处理方法:吸附法\离子交换法\电渗析法蒸馏法制备注射用水反渗透法制备注射用水综合法制备注射用水本文档共133页；当前第19页；编辑于星期二\21点19分电渗析法本文档共133页；当前第20页；编辑于星期二\21点19分电渗析法负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水:阴离子膜带正电:阳离子膜带负电-+本文档共133页；当前第21页；编辑于星期二\21点19分离子交换法﹟732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，极性基团为磺酸基(RSO3-H+、RSO3-Na+),﹟717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，极性基团为季铵基团[R-N+(CH3)3CI-、R-N+(CH3)3OH-]B-++++------++A+B-A+B-A+A+B-B-A+

阳床脱气塔阴床混合床本文档共133页；当前第22页；编辑于星期二\21点19分离子交换法本文档共133页；当前第23页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第24页；编辑于星期二\21点19分反渗透法1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力本文档共133页；当前第25页；编辑于星期二\21点19分反渗透法一级反渗透可除去一价离子、二价离子，二级反渗透可较彻底的除去氯离子和热原。本文档共133页；当前第26页；编辑于星期二\21点19分蒸馏法蒸馏水器

塔式蒸馏水器与亭式蒸馏水器=蒸发锅+隔沫装置+冷凝器多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器本文档共133页；当前第27页；编辑于星期二\21点19分蒸馏法本文档共133页；当前第28页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第29页；编辑于星期二\21点19分制备注射用水的一般流程自来水细滤过器电渗析或反渗透阳床脱气塔阴床混合床多效蒸馏水器、气压式蒸馏水器热贮水器（80℃）注射用水本文档共133页；当前第30页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的溶剂三、注射用油精制并灭菌后才能供使用。应无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。79<碘值<128;185<皂化值<200;酸值<0.56;注射用油应避光密闭贮存，以免氧化酸败。常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。本文档共133页；当前第31页；编辑于星期二\21点19分知识注解碘值:说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。皂化值:表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。酸值:说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。本文档共133页；当前第32页；编辑于星期二\21点19分四、其他注射用溶剂水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。本文档共133页；当前第33页；编辑于星期二\21点19分乙醇：可供肌内和静脉注射，浓度大于10%有疼痛感。甘油：不能单独作注射用溶剂。1­—50%。丙二醇：高温下不稳定，可供肌内和静脉注射。1­—50%。聚乙二醇：PEG300、400，1­—50%。苯甲酸苄酯：能与乙醇、脂肪油相混溶。二甲基乙酰胺(DMA):连续使用注意其慢性毒性。0.01%。本文档共133页；当前第34页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的附加剂注射剂的附加剂：增溶剂、润湿剂、乳化剂(卵磷脂、普朗尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油)；缓冲剂；助悬剂(CMC-Na)；螯合剂；抗氧剂；抑菌剂；局麻剂；等渗调节剂；填充剂(冷冻干燥无菌粉末)；保护剂(主要用于蛋白质类药物与脂质体处方中，既可防止冷冻干燥过程中蛋白质类药物失活变性，又可防止药物被设备、滤器、容器吸附)；本文档共133页；当前第35页；编辑于星期二\21点19分§.3注射剂的附加剂类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液

焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳一、抗氧剂(antioxidant)本文档共133页；当前第36页；编辑于星期二\21点19分二、抑菌剂(bacteriostaticagent)类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液本文档共133页；当前第37页；编辑于星期二\21点19分三、局部止痛剂(localanodyne)类型常用局部止痛剂常用浓度（％）醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1本文档共133页；当前第38页；编辑于星期二\21点19分四、pH调节剂(pHmoderator)

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量本文档共133页；当前第39页；编辑于星期二\21点19分五、等渗调节剂(isoosmoticadjustingagent)渗透压：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液扩散的现象为渗透，阻止渗透所需施加的压力即为渗透压。等张溶液：与红细胞张力相等的溶液。常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖渗透压调整方法和计算：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法本文档共133页；当前第40页；编辑于星期二\21点19分1．冰点降低数据法冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压a-未经调整的药液的冰点下降度数b-用以调节的等渗剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度数W—配成等渗溶液所需加入等渗调节剂的百分含量(%,g/ml)

W=(0.52-a)/b

本文档共133页；当前第41页；编辑于星期二\21点19分2．氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示X：配成Vml等渗溶液需加入氯化钠的克数；E：药物的氯化钠等渗当量W：药物的克数；0.009每1ml等渗氯化钠中所含氯化钠的克数本文档共133页；当前第42页；编辑于星期二\21点19分课堂讨论

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量W＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12×2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。2.氯化钠等渗当量法：P104

本文档共133页；当前第43页；编辑于星期二\21点19分思考题习题:1、配制1%盐酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等渗，需加氯化钠(b=0.58)多少？2、配制2%盐酸丁卡因溶液500ml，使成等渗，需加氯化钠(b=0.58)多少？3、配制1%盐酸丁卡因(a=0.109)溶液200ml，使成等渗，需加含水葡萄糖(b=0.091)多少？4、配制1%盐酸丁卡因(氯化钠等渗当量为0.18)溶液200ml，使成等渗，需加氯化钠多少？本文档共133页；当前第44页；编辑于星期二\21点19分六、其他附加剂类别名称常用浓度（％）增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯20、40、800.01、0.05

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

羟丙甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2本文档共133页；当前第45页；编辑于星期二\21点19分§.4注射剂的制备

preparationforinjectionChap.4Injection&EyeDrop本文档共133页；当前第46页；编辑于星期二\21点19分必然性：1、GMP产生的历史背景——“反应停事件”催生美国《联邦食品、药品和化妆品法》1）药品强制证明有效、安全2）必须上报不良反应3）实施药品生产质量管理规范一、GMP的发展历程本文档共133页；当前第47页；编辑于星期二\21点19分2、国际上GMP的发展进程1）GMP验证技术的产生与发展败血症催生验证2）WHO的GMP简介1967196919771992二、GMP的发展历程本文档共133页；当前第48页；编辑于星期二\21点19分2、国际上GMP的发展进程3）美国GMP技术法规体系简介4）欧共体GMP简介5）日本GMP简介6）其他国家的GMP二、GMP的发展历程本文档共133页；当前第49页；编辑于星期二\21点19分3、中国GMP的发展进程1）中国GMP的发展史2）中国GMP的发展现状二、GMP的发展历程本文档共133页；当前第50页；编辑于星期二\21点19分1、各国GMP的共同点2、国际GMP的推行与发展3、GMP是动态发展的科学技术4、GMP理论与技术创新三、国际上推行与发展GMP的趋势本文档共133页；当前第51页；编辑于星期二\21点19分1、GMP认证的概念2、认证机构、时限、程序3、推行GMP及认证的有关政策四、中国GMP实施与认证的发展战略本文档共133页；当前第52页；编辑于星期二\21点19分（一）位置的选择五、注射剂车间的设计要求本文档共133页；当前第53页；编辑于星期二\21点19分7.1厂房设计和施工本文档共133页；当前第54页；编辑于星期二\21点19分（二）房间的布局五、注射剂车间的设计要求本文档共133页；当前第55页；编辑于星期二\21点19分（三）内部结构五、注射剂车间的设计要求本文档共133页；当前第56页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第57页；编辑于星期二\21点19分六、无菌操作室的空调系统本文档共133页；当前第58页；编辑于星期二\21点19分七、空气的净化（airpurification）（一）洁净室标准尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110,000级35000020001003100,000级35000002000050010300,000级1050000060000100015区域工序洁净度要求一般生产区

割瓶、圆口、容器粗洗无灭菌、灯检、印字、包装等控制区

容器精洗、配液、粗滤等100000级或300000级洁净区

药液的精滤、灌装、熔封等100级或10000级本文档共133页；当前第59页；编辑于星期二\21点19分七、空气的净化（airpurification）（二）层流空气净化技术风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口本文档共133页；当前第60页；编辑于星期二\21点19分§.4

注射剂的制备

preparationforinjectionChap.4Injection&EyeDrop本文档共133页；当前第61页；编辑于星期二\21点19分注射剂制备的工艺流程纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤本文档共133页；当前第62页；编辑于星期二\21点19分一、注射器的容器和处理方法(一)注射容器的种类和式样安瓿：本文档共133页；当前第63页；编辑于星期二\21点19分注射剂容器的种类和式样：安瓿（有颈安瓿、粉末安瓿，1,2,5,10,20ml）、一次性注射器。点刻痕易折安瓿、色环易折安瓿。安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系本文档共133页；当前第64页；编辑于星期二\21点19分一、注射器的容器和处理方法（二）安瓿的质量要求组成质量要求安瓿质量对注射剂稳定性的影响本文档共133页；当前第65页；编辑于星期二\21点19分组成:玻璃的组成：以二氧化硅四面体为基本骨架+钠、钾、钙、镁、铝、硼、铁的氧化物碱金属含量低，化学稳定性及耐热性好。中性玻璃：低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性好，pH中性或弱酸性含钡玻璃：耐碱性能好含锆玻璃：高的化学稳定性，耐酸、耐碱性好。质量要求:膨胀小，耐热好，无色透明耐冲击；高稳定，低熔点，气、点、砂粒不能有。本文档共133页；当前第66页；编辑于星期二\21点19分（三）安瓿的质量检查物理检查(外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性)；化学检查(耐酸性、耐碱性、中性)；装药实验。（四）安瓿的割颈与圆口本文档共133页；当前第67页；编辑于星期二\21点19分一、注射器的容器和处理方法（五）安瓿的洗涤本文档共133页；当前第68页；编辑于星期二\21点19分灌瓶蒸煮→洗涤灌瓶蒸煮:物理处理(使瓶内灰尘和附着的沙粒等杂质经加热浸泡后落入水中易于洗涤)和化学处理(玻璃表面的硅酸盐水解,微量的游离碱和金属离子溶解,提高安瓿化学稳定性)甩水洗涤法（<5ml）加压喷射汽水洗涤法(气—水—气—水—气，注意空气的滤过)本文档共133页；当前第69页；编辑于星期二\21点19分（六）安瓿的干燥与灭菌120—140℃干燥，盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则需在180℃下干热灭菌1.5小时。隧道式烘箱、远红外。安瓿存放时间不应超过24小时。本文档共133页；当前第70页；编辑于星期二\21点19分二、注射液的配制1、首先要按处方组成核对所有原辅料的规格要求，计算投料量，分别准确乘量。2、配制用具的选择与处理：夹层配液锅、不锈钢配液缸、搪瓷桶。用前、用后须清洗，久置要放抑菌液（75%乙醇等）。本文档共133页；当前第71页；编辑于星期二\21点19分3、配液的方法有浓配法和稀配法。稀配法适用于原料质量好的药品。对易产生澄明度问题的原料应用浓配法。对不易滤清的药液，可加0.1~0.3%的注射用规格的活性炭处理后再过滤。活性炭可起到吸附杂质、热原和助滤的作用。活性炭一般在酸性条件下使用，碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反而使药液中杂质增加。配好的药液经过pH值和含量检查合格后，才可进入下一工序。4、配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。5、配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。本文档共133页；当前第72页；编辑于星期二\21点19分三、注射液的过滤（一）滤过机理与影响因素１、滤过机理（1）介质滤过表面（筛析）截留作用深层截留作用（2）滤饼（filtercake）滤。2、滤过的影响因素dv/dt=AP/U（aW/A+R）本文档共133页；当前第73页；编辑于星期二\21点19分三、注射液的过滤（二）滤过器的种类与选择1、垂熔玻璃滤过器2、砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。3、板框式压滤器4、微孔滤膜滤过器5、钛滤器本文档共133页；当前第74页；编辑于星期二\21点19分各种滤器本文档共133页；当前第75页；编辑于星期二\21点19分1砂滤棒苏州滤棒：分粗号、中号、细号，一般适用于粘度高、浓度大的样品。唐山滤棒：质地致密，滤速慢。特别适用于低粘度液体。易脱砂，对药液吸附性强，吸留药液多，难清洗，有改变pH的情况。本文档共133页；当前第76页；编辑于星期二\21点19分2垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃棒，号越大，孔径越小。1~6号，3号用于常压，4号用于减压和加压，6号用于无菌过滤。特点：化学稳定性强（除强碱、氢氟酸）；无脱落、吸附；易于清洗，可热压灭菌。但价格贵、易破碎。本文档共133页；当前第77页；编辑于星期二\21点19分3微孔滤膜滤过器

r0.025—14um①特点：孔径小、均匀、截留能力强；滤阻小、滤苏快；不影响药液pH值；吸附少；不会产生交叉污染；易于堵塞。本文档共133页；当前第78页；编辑于星期二\21点19分②种类：醋酸纤维素膜，适用于无菌率过、检验分析测定。硝酸纤维素膜，不耐酸碱，溶于有机溶剂。醋酸纤维素与硝酸纤维素混合酯膜，适用于pH3—10，2%土温80对膜有影响。聚酰胺（尼龙）膜，适用于弱酸、稀酸、碱类和普通溶剂。聚四氟乙烯膜，耐高温。耐溶剂专用微孔膜，聚偏氟乙烯膜（PVDF），耐氧化性、耐热性。其他：聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇醛、聚丙烯膜。微孔滤膜滤过器：圆盘形膜滤器、圆筒形膜滤器。本文档共133页；当前第79页；编辑于星期二\21点19分4.钛滤器：滤棒、滤片。优点较多（抗震、强度、质轻、硬度、阻力小、滤速快）5板框压滤机常用于滤过粘性、颗粒较大的浸出液。本文档共133页；当前第80页；编辑于星期二\21点19分三、注射液的过滤（三）滤过装置1、高位静压滤过装置2、减压滤过装置3、加压滤过装置本文档共133页；当前第81页；编辑于星期二\21点19分滤过装置：高位静压滤过装置，压力稳定、质量好、滤速慢。减压滤过装置，压力不稳定，滤层易松动。加压滤过装置，压力稳定、滤速快、质量好、产量高。本文档共133页；当前第82页；编辑于星期二\21点19分四、注射液的灌封四、注射液的灌封（encapsulation）1、灌封指的是灌装和封口两个步骤。在洁净区内进行。2、封口的方法：拉封、顶封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封。3、灌封的方法有手工灌封和机械灌封。4、某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。本文档共133页；当前第83页；编辑于星期二\21点19分手工灌封本文档共133页；当前第84页；编辑于星期二\21点19分机械灌封本文档共133页；当前第85页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第86页；编辑于星期二\21点19分手工灌封：单针灌注器（竖式、横式）、双针灌注器、多针灌注器；针头（玻璃灌、不锈钢、软管）；拉封（单火焰、双火焰）。送安瓿下针头注液升针头；去安瓿；灌注器吸液机械灌封：送安瓿下针头注液升针头；去安瓿；灌注器吸液本文档共133页；当前第87页；编辑于星期二\21点19分③通气问题：氮气、二氧化碳（碱性药物、钙剂不能用）氮气：缓冲瓶→硫酸→碱性焦性没食子酸→1%高锰酸钾二氧化碳：浓硫酸→硫酸铜溶液→1%高锰酸钾→50%甘油溶液本文档共133页；当前第88页；编辑于星期二\21点19分五、注射液的灭菌灭菌注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成（一般12小时）。要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃30min灭菌；10~20ml安瓿100℃45min灭菌；耐热产品，115℃30分钟；对热不稳定的产品可适当缩短时间

本文档共133页；当前第89页；编辑于星期二\21点19分六、注射液的质量检查漏气检查一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。注射剂的质量检查包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。本文档共133页；当前第90页；编辑于星期二\21点19分七、注射液的印字(seal)与包装本文档共133页；当前第91页；编辑于星期二\21点19分八、注射液的制备举例本文档共133页；当前第92页；编辑于星期二\21点19分ThankYou!本文档共133页；当前第93页；编辑于星期二\21点19分§.5

输液的制备

preparationfortransfusionChap.4Injection&EyeDrop本文档共133页；当前第94页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂第五节输液定义分类输液的质量要求电解质输液营养输液胶体输液含药输液输液(infusionsolution)指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液无菌无热原；pH值在4～9的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；不得添加任何抑菌剂；澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。本文档共133页；当前第95页；编辑于星期二\21点19分水洗原辅料注射用水输液成品输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗输液制备工艺流程本文档共133页；当前第96页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂一、输液的制备输液容器及其它包装材料的质量要求和处理

1.输液瓶的质量要求与处理

玻璃输液瓶

质量要求

常用规格100、250、500ml

硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明；光滑无条纹；无气泡、无毛口；瓶口圆整光滑本文档共133页；当前第97页；编辑于星期二\21点19分处理新瓶—水洗和碱洗旧瓶—酸洗酸法：重铬酸钾清洁液，消灭微生物及热原,中和瓶壁游离碱，腐蚀性大、操作不便、劳保要求高。对旧瓶效果较好。碱法：2%氢氧化钠(50～60℃)、1%～3%碳酸钠，由于对玻璃有腐蚀性，接触时间不宜长(数秒钟内)，方便、易组织流水线，能消灭细菌与热原，但作用弱于酸法，适合于新瓶及洁净度较好的输液瓶。本文档共133页；当前第98页；编辑于星期二\21点19分本文档共133页；当前第99页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂

塑料瓶

质量要求处理常水冲洗，再用注射用水洗

无毒质轻机械强度高耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强可热压灭菌本文档共133页；当前第100页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂

塑料袋

质量要求

处理洗涤方法同输液瓶。

无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差透湿、透气，影响药液稳定性本文档共133页；当前第101页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理橡胶塞

质量要求种类硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等处理稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。富于弹性及柔软性耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性本文档共133页；当前第102页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂

隔离膜常用涤纶膜处理95％乙醇中浸泡，在纯水中112℃-115℃加热处理30min煮沸30min，再用注射用水反复漂洗

注：使用质量高的丁腈橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜对电解质无通透性,理化性能稳定，耐热性好，一定的机械强度,灭菌后不易破碎。

本文档共133页；当前第103页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂输液的配制要求配制方法多用浓配法采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌本文档共133页；当前第104页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂输液的滤过

加压三级滤过装置

板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃滤器微孔滤膜（孔径0.65µm或0.8µm）预滤或初滤精滤精滤砂棒→G3滤球→微孔滤膜

本文档共133页；当前第105页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂输液的灌封洁净度100级或局部100级

药液灌注加隔离膜塞橡胶塞轧铝盖药厂多采用旋转式灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机本文档共133页；当前第106页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂

输液的灭菌

从配制到灭菌不超过4h

输液瓶装输液：灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋装输液：灭菌条件为109℃、45min本文档共133页；当前第107页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂输液的质量检查

1．澄明度及不溶性微粒检查松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出

100ml以上静脉滴注用注射液：

澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查

2．热原及无菌检查

3．pH值、含量测定及特定的检查项目

观看输液生产流程

（录像）

本文档共133页；当前第108页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂二、输液存在的问题及解决办法

输液存在的问题

染菌热原反应澄明度与不溶性微粒的问题原因——原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作以及静脉滴注装置的问题本文档共133页；当前第109页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂

解决办法

严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；

合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；

使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装本文档共133页；当前第110页；编辑于星期二\21点19分三、电解质输液、营养输液、血浆代用液的制备举例葡萄糖输液甘露醇输液复方氨基酸输液静脉脂肪乳输液维生素、微量元素注射液右旋糖酐注射液羟乙基淀粉注射液腹腔透析液本文档共133页；当前第111页；编辑于星期二\21点19分静脉注射脂肪乳剂A质量要求：80%粒径<1um，无>5um的微粒；可耐高压灭菌，稳定；无副作用、无抗原性、无降压作用与溶血作用。B原料与乳化剂的选择原料：植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油。乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、普朗尼克F-68。稳定剂：油酸钠C处方及制法本文档共133页；当前第112页；编辑于星期二\21点19分血浆代用液：右旋糖酐注射液：中分子量(提高渗透压、增加血容量、维持血压)；低分子量(短暂扩容作用，避免红细胞凝集，减少血栓形成，增加毛细管流量，改善微循环)；小分子量。羟乙基淀粉注射液。氟碳乳剂：具有载氧能力的超细乳剂。本文档共133页；当前第113页；编辑于星期二\21点19分§.6SterileInjectionPowderChap.4Injection&EyeDrop本文档共133页；当前第114页；编辑于星期二\21点19分第四章注射剂和眼用液体制剂第六节注射用无菌粉末

定义应用方法适合药物配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。本文档共133页；当前第115页；编辑于星期二\21点19分根据其制备方法与工艺可分为两种：其一、将原料制成无菌粉末——无菌分装。如青霉素G钠盐等；其二、将药物制成灭菌水溶液——冷冻干燥（Cryodesiccation）——无菌分装。如辅酶A等。本文档共133页；当前第116页；编辑于星期二\21点19分二、无菌粉末直接分装法无菌溶剂结晶法喷雾干燥法获得粉末自动分装机安瓿、西林瓶100级本文档共133页；当前第117页；编辑于星期二\21点19分二、无菌粉末直接分装法无菌分装工艺易出现的问题：吸潮（moistureabsorption）装量差异染菌问题本文档共133页；当前第118页；编辑于星期二\21点19分三、冷冻干燥（Cryodesiccation）药物溶液药物溶液（固体）升华冷冻升温

将需要干燥的药物溶液预先冻成固体然后在低温高真空度条件下，从冷冻的固态不经液态直接升华除去水分的一种干燥方法。低真空度本文档共133页；当前第119页；编辑于星期二\21点19分三、冷冻干燥（Cryodesiccation）（一）冷冻干燥的优点：1、避免药物热分解2、产品质地疏松3、含水量低，减少药物水解4、污染少5、剂量准确本文档共133页；当前第120页；编辑于星期二\21点19分三、冷冻干燥（Cryodesiccation）（二）冷冻干燥的工艺与设备：1、测定最低共熔点2、预冻3、升华干燥一次升华干燥：反复冷冻升华干燥：4、再干燥