医学遗传学讲义 第06章 多基因遗传病

第七章

多基因遗传病(diseaseofpolygenicinheritance)第一节多基因遗传的定义和特点

一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genicinheritance）。

质量性状(qualitativetrait)：

单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。120cm165cmaaAA或Aa垂体性侏儒和正常人的身高完全显性0~5%45~50%100%

aaAaAA苯丙酮尿症(

PKU)患者、携带者和正常人苯丙氨酸羟化酶(PAH)的活性不完全显性

数量性状(quantitativetrait)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010变异数Nilsson-Ehle实验（1908）研究小麦（wheat）种皮颜色的遗传红色种皮×白色种皮F2：由红到白表现为各种类型F1：浅红色（不完全显性）据此提出多基因假说首先假定由两对基因独立控制。F2中，累加性基因的数目分别是4、3、2、1、0，分别控制从红色到白色的各种颜色。不同数目的基因杂交后的F2变异数量性状亲代极高个体极矮个体

AABBA’A’B’B’子1代中等身高AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’数量性状亲代极高个体极矮个体

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代总计0’1’2’3’4’5’6’1615201561其主要论点是：

（1）数量性状遗传的基础是两对或两对以上的等位基因，每对等位基因之间无显性与隐性的区别，呈共显性；

（2）每对等位基因在数量性状形成中的作用是微小的，这些基因被称为微效基因，微效基因的作用可以累加，因而可形成一个明显的表型效应，称为累加效应；

（3）这些微效多基因也是按照盂德尔定律进行分离和自由组合；

（4）数量性状的遗传除受微效基因的作用外，还受环境因素的影响。

常见的人类多基因性状有身高、体重、肤色、智力等，某些先天性畸形、高血压、消化性溃疡、糖尿病、精神分裂症、局部缺血性心脏病等属多基因遗传病。多基因假说正态分布(normaldistribution)知识回顾一概念

正态分布又称高斯（Gauss分布），是描述连续型变量值的分布，医学资料许多服从正态分布。如身高、体重、红细胞数、血红蛋白、收缩压、脉搏数等频数分布都呈正态分布。二图形

正态分布密度函数其中是μ均数，σ是标准差。记N(μ,σ2)三特征

1．是单峰曲线，x=μ2．以均数μ为中心左右对称

3．有2个参数，μ：位置参数，

σ：变异度参数

σ越大，数据越分散，曲线越平坦。特别地N（0，1）称为标准正态分布（z分布、u分布）四正态曲线下面积的分布规律（一）、正态分布曲线下面积为1（100％）（二）、区间面积：区间表示方法：μ±uσu=1时，区间面积为68.25％

u=1.96时，区间面积为95%u=2.58时，区间面积为99％区间面积含义：表示此区间的变量值个数占全部变量值个数的百分比或表示变量值在此区间出现的概率（P）μ68.28%95.46%99.74%σ第二节多基因遗传病一、易患性与阈值易感性：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。易患性：遗传因素与环境因素共同决定的个体患病的可能性的大小阈值(threshold)

低高易患性605040302010变异数平均值使）

患者正常人阈值：个体发病的最低易患性界限（代表在某一特定环境条件下，个体发病所需的最低易患性基因数目。）群体易患性平均值与阈值的关系

群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)

则易患性平均值越低（越高）阈值越高(越低)，发病率越低(越高)。

易患性平均值阈值易患性低高阈值低高

发病率2.3%发病率0.13%二、遗传率(h2)

多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)。一般用百分率(%)来表示。遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小.

遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小.1.从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率h2＝brb：患者亲属对患者的回归系数r：亲缘系数b＝Xg—XragXgagXrTGR（一）遗传率(h2)——Falconer公式XcacXrTCR2.从患者和对照组的一级亲属易患性的对比计算遗传率b＝p(Xc—Xr)acp=1-q从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466b＝p(Xc—Xr)ac有人调查消化性溃疡的一级亲属1502人，其中123人也患消化性溃疡，而在年龄、性别均与患者相应的无该病的1502名对照者中，有60人患消化性溃疡，试计算消化性溃疡遗传率。

患者一级亲属发病率为123/1502=8%，对照者一级亲属发病率为60/1502=4%，分别查得Xr、Xc和a，全部患者发病率(q)p=(1-q)x值a值对照者一级亲属1502600.040.961.7512.154患者一级亲属15021230.080.921.4051.858由于资料来自患者和对照者的一级亲属，故用下式求b值：

b=p(Xc-Xr)/a=0.96(1.751-1.405)/2.154=0.154h2=b/r=0.154/0.5=0.308=30.8%(二)遗传率(h2)——Holgiger公式h2

＝CMZ—CDZ100—CDZ根据遗传率越高的疾病，MZ的发病一致率与DZ的发病一致率相差越大。发病一致率(concordance)：指双生子中一个患某种病，另一个也患同样疾病的概念。调查28对单卵双生子中，同发哮喘病病的有23对；23对双卵双生子中，同发此病的有2对，计算哮喘病的遗传率。

单卵双生子发病一致率约为23/28=82%；双卵双生子发病一致率为2/23=8.7%，依此计算哮喘病的遗传率为：h2=CMZ-CDZ/100-CDZ=82-8.7/100-8.7=0.802≈80%三、多基因病的遗传特点包括一些常见病和常见的畸形，发病率大多超过1/1000。发病有家族倾向。发病率有种族(或民族)差异近亲婚配，子女发病风险增高，但不如AR显著。患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。随着亲属级别降低，发病风险迅速下降。1、发病风险与遗传率和群体发病率的关系相当多的多基因病的群体发病率为0.1%～1%，遗传率为70％～80％。这时可用Edward公式估计发病风险，即f＝P，f为患者一级亲属发病率，P为群体发病率。四、多基因病发病风险的估计例如唇裂在我国人群中的发病率为0.17%，其遗传度为76%，患者一级亲属的发病率(f)＝√0.17%≈4%。如果遗传度高于或低于此范围，患者一级亲属的发病率也高于或低于群体发病率的平方根。例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62％，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16%，如果按公式f＝√p，√0.06＝24.5％，这时该公式就不再适用。2、多基因病有家族聚集倾向患者亲属的发病率高于群体发病率，不符合任何一种单基因病遗传方式，同胞中的发病率远低于

1/2或1/4，不符合AD、AR、XD或XR双亲患病数012群体遗传率患病同胞数患病同胞数患病同胞数发病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.113139711153、发病风险与患病人数的关系阈值易患性低高夫妇携带的易患性基因少夫妇携带的易患性基因多例：精神分裂症

当一对夫妇生出了一个唇裂患儿后，第二胎再生唇裂患儿的风险上升为4%。如果他们第二胎又生了一个患儿，第三胎再生患儿的风险就上升到10％。这种情况表明患儿的双亲虽未发病，却带有较多的易患性基因易患性低高4、一家庭中，患者病情越严重，后代

复发风险增高阈值单侧唇裂患者（带易患性基因少）双侧唇裂＋腭裂（带易患性基因多）例：唇裂遗传5、阈值有性别差异的多基因病，则

发病率也有性别差异阈值低高

易患性平均值0.05%0.01%

例：先天性幽门狭窄多基因遗传疾病实例精神分裂症（schizophrenia,SP）一、临床特征联想障碍情感淡漠、情感不协调意志活动减退、缺乏幻觉、妄想和紧张缺乏自知力画家梵高为精神分裂症患者二、遗传因素SP与遗传有关的依据：患者子女患病机率为35%一68%，正常人群仅为0.86％一1％。遗传度：70%-80%同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍主要易感基因：

DRD基因

5-HTRA2HLAKCNN3

DRD基因（dopaminereceptor）DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能与SP相关；DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，与感情与思维相关；DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能与SP发生相关。5-HTRA213q14，基因产物为G蛋白藕联受体分布于带状核、嗅结体、新皮质等目前临床上使用的一些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的。HLA（6p21.31）

某些SP患者存在自身免疫现象，推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程；研究证实HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂症呈正相关；HLA-DR4、DQB1与精神分裂症呈负相关。其他相关基因茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）细胞色素P450（cytochromeP450，CYP。7q21.2-q21.3）载脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE。19q13.2）单胺氧化酶基因（monoamineoxidase