直肠癌新辅助治疗解读

4.1.3cT3以上或N+（局部进展期）直肠癌的治疗本文档共62页；当前第1页；编辑于星期日\20点1分解读内容直肠癌术前新辅助放化疗的定位同期放化疗的化疗药物选择长程放疗与短程放疗新辅助放化疗后-手术的时间间隔调强放疗与三维放疗术后辅助化疗本文档共62页；当前第2页；编辑于星期日\20点1分1.术前新辅助放化疗

仍是中低位局部晚期直肠癌的基本治疗策略本文档共62页；当前第3页；编辑于星期日\20点1分直肠癌单纯手术治疗局部复发率TNM分期临床分期局部复发率T1-2N0M0I<10%T3-4N0M0T1-2N1M0ⅡA-ⅡBⅢA15%-30%T3-4N1-2M0ⅢB-ⅢC40%-50%本文档共62页；当前第4页；编辑于星期日\20点1分直肠癌单纯手术的生存率TNM分期临床分期5年生存率T1-2N0M0I90%T3-4N0M0ⅡA-ⅡB60-85%T1-2N1M0T3-4N1M0T1-4N2M0ⅢAⅢBⅢC25-65%TanyNanyM1IV5-7%本文档共62页；当前第5页；编辑于星期日\20点1分

手术+术后辅助放疗/化疗，优于单纯手术：

---降低复发、提高生存NSABPR01术后放疗降低局部复发

16%-25%术后化疗提高了

DFS、OSGITSG放疗+化疗降低了各类复发

33%-55%NEJM1985;312(23):1465-72,JNatlCancerInst1988;80(1):21-29NIHconsensusJAMA1990;264(11):1444-50NEJM1991;324(11):709-15JClinOncol1997;15(5);2030-9JClinOncol1993;11(10):1879-87本文档共62页；当前第6页；编辑于星期日\20点1分SwedishRectalTrial.NEnglJMed1997;336:980-98727%11%74%65%P<0.001P=0.002局部复发率生存率术前放疗+手术，优于单纯手术本文档共62页；当前第7页；编辑于星期日\20点1分术前放化疗术后放化疗P值局部复发6%13%0.006远处转移30%34%NS3-4级毒性27%40%<0.05总生存76%74%NS保肛率39%19%<0.05Saueretal.NEnglJMed.2004.21;351:1731-40

术前放化疗，优于术后放化疗本文档共62页；当前第8页；编辑于星期日\20点1分LROSMR术前同期放化疗，优于术后同期放化疗6%VS13%P=0.00676%VS74%P=0.8036%VS38%P=0.84SauerR,etal.NEJM,351:1731-1740,2004本文档共62页；当前第9页；编辑于星期日\20点1分术前同期放化疗优于术后同期放化疗RohMS,etal.JCO,27:5124-5130,2009术前放化疗(%）术后放化疗（%）P值5年无病生存率64.753.40.0115年总生存率74.565.60.0655年总复发率23.927.50.0125年局部区域复发率10.710.70.693pCR15.0//

NSABPR-03

本文档共62页；当前第10页；编辑于星期日\20点1分推荐1术前新辅助放化疗+手术+辅助化疗的治疗策略，仍是中低位局部晚期直肠癌（Ⅱ、Ⅲ期）的标准治疗策略。“术前化疗+放化疗+手术”策略证据来源于少数Ⅱ期或回顾性临床研究，可作为一种治疗选项。局部复发风险低者考虑“手术+辅助化疗”，或“新辅助化疗+手术+辅助化疗”。证据来源于少数Ⅱ期或回顾性临床研究。本文档共62页；当前第11页；编辑于星期日\20点1分（1）5-Fu与Capecitabine（Xeloda）等效吗？2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择本文档共62页；当前第12页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前同期放化疗随机研究术前术后例数pCR(%)保肛(%)局部复发(%)5年DFS(%)5年OS(%)EORTC22921Bosset2006RTRTRT/5-FURT/5-FU5-FU/FA5-FU/FA1011514P=0.00150.552.817.19.68.77.6P=0.00254566566FFCD9203Gerard2006RTRT/5-FU5-FU/FA5-FU/FA7333.611.4P=0.001525316.58.1P=0.00356596667PolishBujko2007RT(5x5)RT/5-FU3120.715.2P=0.001615891458(4)55(4)67(4)66(4)BossetJF,etal.NEJM,355:1114-1123,2006BossetJF,etal.JCO,23:5620-5627,2005ColletteL,etal.JCO,25:4379-4386,2007本文档共62页；当前第13页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：5Fuvs.

Xelada

（Ⅲ期研究-1）随机分组对照组（N=127）实验组（N=97）RT：50.4Gy5-FU：500mg/m2,D1-5,2周期LV：20mg/m2,D1-5,2周期RT：50.4GyXeloda：1650mg/m2,D1,2周期LV：20mg/m2,QD,2周期Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-57本文档共62页；当前第14页；编辑于星期日\20点1分5-Fu组Xeloda组P值pCR11.422.20.0042降期(T)3961.10.002降期(N)68.787.50.0005保肛率42.166.70.021直肠癌术前放化疗：5Fuvs.

Xelada

（Ⅲ期研究-1）Kimetal.JKoreanMedSci.2006;21:52-57本文档共62页；当前第15页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：5Fuvs.Capecitabine（Ⅲ期–NSABPR04）JClinOncol2014；32:1927-34本文档共62页；当前第16页；编辑于星期日\20点1分NSABPR045Fu与CAPE疗效与毒副反应相当（1608例）本文档共62页；当前第17页；编辑于星期日\20点1分推荐2-1术前同步放化疗方案中，同步化疗药物5FU与CAPE等效，推荐等级相同JClinOncol2014；32:1927-34本文档共62页；当前第18页；编辑于星期日\20点1分（2）同期放化疗方案中的奥沙利铂2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择本文档共62页；当前第19页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：±奥沙利铂

（NSABPR04）JClinOncol2014；32:1927-34本文档共62页；当前第20页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：±奥沙利铂

（NSABPR04）没有带来临床结局的进一步改善，包括研究终点ypCR、保肛率、手术切除率等，反而毒性增加需要长期随访以观察远期的局部复发率及PFS本文档共62页；当前第21页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：±奥沙利铂

（STAR01）pCR16%vs16%G3-4毒副反应8%vs24%,p<0.001本文档共62页；当前第22页；编辑于星期日\20点1分后续报道：STAR-01研究的总生存率R04研究的局部控制结果本文档共62页；当前第23页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：±奥沙利铂

（ACCORD12/0405-Prodige2）相似结果

-CAPE/RT（45Gy）与CapeOx/RT（50Gy）-研究终点：pCR(13.9%vs19.2%,p=0.09)-Near-pCR(39.4%vs28.9%,p=0.08)-CapeOx/RT放疗剂量较高（50Gy）-未转化生存获益:3年局部复发率、OS、DFS本文档共62页；当前第24页；编辑于星期日\20点1分直肠癌术前放化疗：±奥沙利铂

（CAO/ARO/AIO-04）阳性结果

-FU/RT（45Gy）与FU+Ox/RT（45Gy）-pCR(17%vs.13%,p=0.034),5FU应用有差异-主要终点：3年DFS（75.9%vs71.2%,p=0.03)-辅助化疗中应用了奥沙利铂本文档共62页；当前第25页；编辑于星期日\20点1分推荐2-2术前同步放化疗方案中，不推荐使用奥沙利铂JClinOncol2014；32:1927-34本文档共62页；当前第26页；编辑于星期日\20点1分（3）同期放化疗中伊立替康(CPT-11)2.同期新辅助放化疗方案中药物的选择本文档共62页；当前第27页；编辑于星期日\20点1分pCR:14%-38%；降期：35%-78%Anti-CancerDrugs2011,2:324–329研究一：Revew本文档共62页；当前第28页；编辑于星期日\20点1分研究二Ⅱ期临床:Irinotecan+CapecitabineJClinOncol.2011Mar10;29(8):1042-9本文档共62页；当前第29页；编辑于星期日\20点1分

指标疗效T降期67%N降期80%pCR22%CRM(-)92%3年无局部复发生存率96.9%3年无远转生存率63.5%3年总生存率88.2%SimonGollimneetal.JCO.2011;29(8:1042-49)

结果NWCOG-2本文档共62页；当前第30页；编辑于星期日\20点1分本文档共62页；当前第31页；编辑于星期日\20点1分RTOG0247本文档共62页；当前第32页；编辑于星期日\20点1分推荐2-3尽管已为部分Ⅱ期临床研究，提示伊立替康在直肠癌术前同步放化疗取得了满意的疗效，但仍没有Ⅲ期研究的结果，因此不作为常规推荐。JClinOncol2014；32:1927-34本文档共62页；当前第33页；编辑于星期日\20点1分3.直肠癌放疗：长程放疗与短程放疗？本文档共62页；当前第34页；编辑于星期日\20点1分基本概念长程放疗(Long-courseradiotherapy,LR)

45-50.4Gy/25-28F/35-42d

放疗后4周以后手术治疗少数欧洲国家,美国标准治疗短程放疗(Short-courseradiotherapy,SR)

25Gy/5F/7d(5Gy×5d)放疗后1周内手术治疗北欧国家标准治疗本文档共62页；当前第35页；编辑于星期日\20点1分5Gy×5d本文档共62页；当前第36页；编辑于星期日\20点1分短程放疗vs.长程放疗T3LARCN=316SC:25Gy(5Gy*5)LC:50.4Gy(1.8Gy*28)+5FU/LV7天内手术4-6周TME手术6个疗程辅助化疗4个疗程辅助化疗JClinOncol.2012.30(31):3827-33随机Trans-TasmanRadiationOncologyGroupTrial01.04本文档共62页；当前第37页；编辑于星期日\20点1分01.04

短程与长程放疗：无复发生存、总生存率相当JClinOncol.2012.30(31):3827-33本文档共62页；当前第38页；编辑于星期日\20点1分01.04

短程与长程放疗：局部复发率与远处转移率无差异NganSY,etal.JClinOncol.2012.30(31):3827-335年累计远处转移率：27%（SC）VS

30%（LC），P=0.895年累计局部复发率：7.5%（SC）VS5.7%（LC），P=0.51本文档共62页；当前第39页；编辑于星期日\20点1分01.04长程放疗降期优势明显因素手术发现SCLCp值No.ofPts%No.ofPts%距肛门距离0-5cm483030190.0175-10cm8654875510-12cm24154025ypT0212415<0.00117443235224327310667825248543T降期降期ypT0-2442871450.002未改变ypT3106674025升期ypT48543JClinOncol.2012.30(31):3827-33本文档共62页；当前第40页；编辑于星期日\20点1分01.04长程、短程放疗：G3-4远期放疗毒性无差别JClinOncol.2012.30(31):3827-33本文档共62页；当前第41页；编辑于星期日\20点1分推荐3建议MDT讨论,是否采用短程放疗;主要考虑降期的必要性和急性与可能长期毒性。

-短程放疗：相对局限的肿瘤、淋巴结无转移

-长程放疗：需要降期者本文档共62页；当前第42页；编辑于星期日\20点1分4.新辅助放化疗后，等待手术的时间多长？本文档共62页；当前第43页；编辑于星期日\20点1分回顾性研究:

-延长放化疗后-手术的时间间隔,pCR提高等-类似文献并不鲜见本文档共62页；当前第44页；编辑于星期日\20点1分Evans,etal.ColorectalSurgery,RoyalMarsdenHospitalNHSFoundationTrust,London,UKProspectiveRandomisedMulticentre本文档共62页；当前第45页；编辑于星期日\20点1分TNM分期放疗后6周(N=122)放疗后12周(N=115)P值降期43%58%0.019pCR9%20%<0.05

mrTRG1-234%52%<0.05ESMO2016ALongerIntervalBetweenPreoperativeChemoradiotherapyandSurgeryUrgedinLocallyAdvancedRectalCance本文档共62页；当前第46页；编辑于星期日\20点1分降期↑pCR↑

mrTRG1-2↑→①DFS替代指标②肿瘤最大消退手术最小创伤6-8周→12-14周（放疗后4-6周MR评价消退不满意）→ESMO2016ALongerIntervalBetweenPreoperativeChemoradiotherapyandSurgeryUrgedinLocallyAdvancedRectalCance本文档共62页；当前第47页；编辑于星期日\20点1分术前新辅助放疗后-手术的间隔时间为5-12周，以便患者能从术前放化疗毒性中恢复-此前指南：>4周-部分单位：6-8周推荐4本文档共62页；当前第48页；编辑于星期日\20点1分5.三维放疗（3DCRT）与调强放疗（IMRT）?本文档共62页；当前第49页；编辑于星期日\20点1分RadiationOncology.2010;5:17RadiotherOncol.2016;121(2):252-257本文档共62页；当前第50页；编辑于星期日\20点1分RadiationOncology.2010;5:17IMRT靶区的剂量分布优于3DCRT本文档共62页；当前第51页；编辑于星期日\20点1分RadiationOncology.2010;5:17IMRTvs.3DCRT正常组织受照射体积：高剂量（小），低剂量（大）本文档共62页；当前第52页；编辑于星期日\20点1分急性反应：腹泻、直肠炎、膀胱炎IMRT的发生率低于3DCRTRadiotherOncol.2016;121(2):252-257本文档共62页；当前第53页；编辑于星期日\20点1分推荐5根据物理剂量学、临床急性反应的研究，IMRT较3DCRT具有一定优势，但没有远期疗效获益的数据。

因此，同等推荐3D-CRT或IMRT，有条件者可选择IMRT。-特别提醒：与NCCN指南等不一致的提法本文档共62页；当前第54页；编辑于星期日\20点1分6.新辅助放化疗后的术后辅助化疗?本文档共62页；当前第55页；编辑于星期日\20点1分回顾性研究结论不一致前瞻性