Shc对机体寿命和疾病发生的影响

综述p66Shc对机体寿命以及疾病发生的影响摘要：p66Shc蛋白Shc家族成员中的一员。研究发现，p66Shc是一种重要的调控细胞衰老的蛋白，可通过诱导多种类型细胞的凋亡和坏死促使机体老化，它的缺失则增强细胞对活性氧类物质的抗性并延长寿命。p66Shc在肾脏疾病中具有调控氧化应激、细胞凋亡、增殖和ECM产生等多重作用；p66Shc与糖尿病并发症的发生存在密切联系，如心脏损伤、内皮细胞功能紊乱等；p66Shc还是诱发正常细胞失巢凋亡的主要蛋白，p66Shc基因的表达失活与肿瘤转移密切相关。因此，p66Shc的研究对人类疾病的发生治疗等有重大的意义。关键词：p66Shc，Shc家族，机体衰老，细胞凋亡，肿瘤转移在哺乳动物中存在三种Shc基因，分别命名为ShcA，ShcB和ShcC,其中ShcA是研究最为深入的一种，人的ShcA基因定位于第1条染色体(1q21)，除大脑和神经元外在多个组织均广泛表达[1]。ShcA基因由于选择性拼接而产生两种mRNA，分别为p46Shc/p52Shc和p66Shc，后者是同一种mRNA由于翻译起始位点不同而产生的两种蛋白质。p66Shc、p46Shc和p52Shc三种蛋白质在结构上具有相同的3个功能域：N端磷酸丝氨酸结合结构域(PTB，中央富含脯氨酸结构域(CH1)和C端Src同源结构域(SH2)。而p66Shc比另外两种蛋白质在N末端还多出一个富含脯氨酸结构(CH2)，在p66ShcN末端的脯氨酸结构CH2区域，36（S36）位置包含了一个磷酸化的丝氨酸残疾末端，使得p66Shc作为感受器参加了酪氨酸激酶依赖的Ras激活作用，并因此获得了与p46Shc和p52Shc不同的功能[1]。即使它在p66Shc调节氧化应激和细胞凋亡、衰老过程中具有重要作用。1p66Shc与细胞凋亡、机体寿命的关系p66Shc可调节活性氧的表达水平，从而影响细胞凋亡水平。研究结果发现，p66ShcA基因缺失的小鼠体内细胞对调节活性氧(ROS)的抵抗能力增加，由体外刺激(H2O2、NO、UV)引起的凋亡比正常对照少；相反，成纤维细胞内过表达p66Shc蛋白后比正常对照小鼠在体外ROS压力的刺激下凋亡数目增加[2]。而在正常的T淋巴细胞中p66Shc基因缺表达，如果人为地过表达p66Shc，则在预凋亡因子（包括H2O2，钙离子载体A23187等）的作用下，该细胞自发性和诱发性凋亡的程度则会明显提高[3]。因此，p66Shc蛋白作为一个细胞内ROS浓度高低的感受器，可以促进细胞凋亡，调节细胞寿命。1.1p66Shc对线粒体的作用有迹象表明线粒体DNA单元型的变化与长寿的变化有关，即使是缺陷型的线粒体DNA，仍然可以在不同的核等位基因型的背景下发挥延长寿命的作用，这就证明了人类老化中线粒体可以扮演不同的角色。而研究表明[5]，在衔接蛋白p66Shc上的纯合子缺失会延长其寿命，以及由这些鼠得来的细胞表现出低水平的氧活性。研究者发现p66Shc的一部分就定位在线粒体上，并且拥有此基因型的成纤维细胞可改变线粒体的能量供应。p66Shc调控线粒体氧化能力，并通过把能量从氧化分配到糖酵解来提高寿命。细胞内ROS水平的持续升高会影响线粒体膜的极化，导致细胞膜通透性的改变和细胞色素的释放。环苞菌素A可以通过抑制p66Shc的表达来防止线粒体细胞膜通透性的改变，从而抑制由ROS引起的野生型小鼠胎儿成纤维细胞(mouseembryonicfibroblas,tMEF)的凋亡[6]，表明p66Shc是通过改变线粒体细胞膜的通透性来调控细胞色素C的释放，从而影响ROS的产生[7]，进而在体外ROS压力的刺激下使细胞的凋亡数目增加，控制机体寿命。仇1.绩2师p讽66察Sh队c瞧对立氧化清应激盐修饰听的叉欺头蛋享白的绝作用顶p6硬6强Sh营c薪蛋白店调控脾细胞赢内制RO蜡S眠的能墙力与梢叉头阅蛋白闭家族鲁的转块录活座性也忧有所布联系兆。叉瓜头蛋薯白转猾录因碧子家熊族成我员包偶括促谦衰变乘加速热因病子手16巡(D横AF移16释)张和哺次乳类挡的叉盟头螺鼓旋转盗移因妥子业AF奔X域和改（吐FK召HR笔L1佩）戒、民FK躺H犹R追等调，壤它们则定位惰在沉票默细谢胞的兰染色军体上桑积极告参与依与细趟胞分坡化增漂殖有割关蛋广白的促编译灯，在如图过冒氧化种氢酶群，用可以斥清除诚细胞掘内多甜余超R青OS穷[7框]塑。社对有既延长尾寿命剂突变丸的线呀虫的渐遗传记学研台究州证明尘，适倒当增声加叉振头蛋悄白的禁活性否能延矛长寿窜命灾[8菊]纱。研思究法发现随p6斜6短S扭hc友-/摸-狠细胞布中的私依赖安叉头波蛋白芽的转师录活咸性是萍增加池的，忆它在血导致谎强烈鼻氧化协应激鸭反应宪的血值清撤睛除时眉更明亲显。区为证菌明氧涉化还姥原依距赖的欺叉头赵蛋白勤的失眼活能驻被蛙p6卵6鉴S召hc删调节孝，细越胞被江用外烂源性性婚H吐2浇0撕2吨处理子，野乱生型絮成纤笑维细始胞在时H专2阿0斜2航处理轰以后昨，踩FK紧HR屠L怒1投的磷惰酸化偶快速于和有波统计搜学意羊义的磨增加贡，薯而幕p6意6携S园hc涂-/毛-芝细胞独在氧妖化应浊激处籍理帅后穿FK网HR蛛L1掠的磷竞酸化诊无明岗显改经变，旋不表凶达孤p6含6下S跑hc起的细石胞随。幼同种时医p6扮6喇S证hc层-/弯-窗细胞望在接症受其沸他应浑激至(馒如紫绑外增线兄)污刺激饮以后宰，俩FK闲HR巧L配1饺的磷楚酸化结也无申明显怠改变漏。在消表达赠突变巩的楼p6劣6驻Sh庭c候的咱PC写12围细胞兆中也晕观察敲到类宅似培的弹FK废HR故L燃1丰调节名模式帮。滤在激p6座6谊Sh竟c宜缺失欺的成泄纤维绪细胞久中重画新表载达野晃生型志的煤p6抬6广Sh膀c宁就可鸣以恢崇复氧绝化应思激诱愿发盗的幸FK裹HR病L膛1遍的磷捞酸化应[8壳]换。这垄表明绳氧化盼应激挣引起某的叉欲头蛋裕白磷傍酸化锐需烤要帝p6谁6奖Sh值c夜的参帜与。朵2韵p愧66例Sh刷c甲对疾音病发咸生的散影响盟2.赶1染p6初6尊S框hc剧在肾担病中碍的作晓用辈研究妹发梁现炉p6纯6避S伤hc市-/王-妻糖尿乎病小店鼠蛋店白尿蛾，它肾小捉球硬爬化恐，抵小球岛纤维盯连接陷蛋白落和乳IV岔型胶娃原含挪量葛，适血清寿晚期宿糖基颠化产宽物典(A怒GE败s)侄，抵血新浆果8束异前捞列烷雹水平仰及占NF蔽k仿B脖活性红明显浪低于不野生粮型糖揉尿病领组扒；妻p6悲6扣S脸hc欢-/述-府系膜谅细胞腥在高勉糖刺创激纳下柔RO圆S纲水平芳及河NF眨B犯活性于降低纱，王细胞捎外基须质躁(E敢CM厨)名产生价及细犯胞凋住亡减光少懂[榜9价]陪。蚊AG猪E知s茫静脉两注射路后腰，痕与真p6嘉6酸S蚀hc征-/堡-地小鼠伍比较遭，检野生戴型小胜鼠牵p6船6栋S赶hc辈-/留-神mR棒N县A宿水平抗上调界，动有明职显蛋从白尿洪，脑小球已肥大梳，灾硬化炸，牛细胞严凋亡荣及幸EC耻M锈蛋白距堆积嗓，逃AG煎E安s享，序血帖浆烤8伶异前籍列烷战水平膏升高爷及询NF搜k稍B贩活性呀增强他[汗10美]大。说诸明答p6简6往S殖hc阔介导佳了糖做尿病捞诱导伸的氧珠化应笛激及妈氧化弓应激耗依赖核的肾船脏损扰伤。狡还辣有研矿究表额明详[1惠1睛]席，中锹等浓票度党H河2厦O提2关刺激著肾小炉管针上皮贸细诚胞笋EG鸣F赴R虾活化饼，使庆其与业p4耻6/备p5念2键S狭hc寄，掌Gr奉b2匹和尺SO落S败形成策复合锐体裁，桨激活章下游蜡ER喂K渔，皮促进合细胞趟存活要；翼而高橡浓如度揉H猾2僻O闸2悼诱导棕p6晓6捧S泡hc绑经Se音r3进6洞磷酸锦化肾，席与酬p4园6面/p借52狐S汗hc泄竞争嗓结合佛G僵rb桑2体，喝负调凳控抹EG屯FR稿/R幸as异/E采R菠K羞途径氧，床导致孤肾小伙管上惩皮细尘胞存喘活率正降低蛇。沙2.盏2水p6辱6姨S卡hc议在糖赴尿病拼中的糕作用值糖尿服病肾偏病漆(D贯N简)快是糖升尿病易最常逢见的帜慢性雕微血枯管并艘发症锁之一亡，历也是作糖尿馅病患翁者致帖死、尤致残返的主寻要原冲因之编一。胃有研程究表泡明捐[卧12眯]狠，高屯糖不革同时财间段匀刺激语对对HK蜡2尝细渠胞捉p6么6配Sh猎c性mR侮N休A农的影屠响郑30港mm懒ol者/扑L剖葡萄援糖作响用费于不智同时绳间椒点鲜，羞Re醉al略-t雾im砍e僻PC纪R棕结果宴显示耕，造高糖掀呈时印间依缠赖模摩式上悔调闸p6沙6捐Sh农c待mR霜N涌A抗表达滔；摔而抓We秃st苦er葬n骨Bl田o姓t调结果弊显示怒，胁高糖策呈时棚间依馅赖模贫式伯上胀调看p6买6抖Sh糖c幕蛋白历的表筐达。拨通过社观察谦30坏mm晒ol班/胖L犯高葡堆萄糖员对梅HK辱-今2月细火胞筒Se辟r3北6p超66颤Sh尝c象磷酸框化的衫影响炉，结半果显眉示高舟葡萄拣糖处株理仿后境15粥mi依n然，觉磷酸塑化林p6混6著Sh费c蒙Se宪r3垂6屿的蛋殖白表帜达量漫即明涨显高帝于对锁照组当，裁且歇在宇90先mi溉n剪达到祝高峰厕。这我说明办高糖蝴可以却同时借诱谦导彼HK泻-蹈2崖细析胞铜p6抗6宣Sh雹c家-锦Se话r3延6樱磷酸拼化。锁进一芽步研言究毯p6朝6随Sh却c惠在高等糖诱吼导的极线粒乏体膛RO克S详产生亲中的承作用逼，纳应粒用剩p6混6锯Sh践c笑质粒赚转烂染饥HK器-颜2禾细胞器，殊发现纲p6峡6品Sh蚂c递的瞬炕时高丢表达寺进一投步促凑进高顾糖诱页导的择HK吓-术2劈线粒衰体缎RO胆S匠的产袄生屠，宏提晚示逮p6树6S关h摧c垄在高小糖诱语导的强线粒牧体佩RO民S迟产生狐过传程中卵起重启要作拾用。泉糖尿在病是小心血贵管疾途病独稼立的块危险煮因素宰，列它可萝以加决速动友脉粥苏样硬括化导联致冠耐状动辱脉病责变络，极同时权糖尿彼病相友关的让心肌喷病也柱是心弓力衰摩竭的腹常见笛原因宝[1贫3]胞。心研究点表明跟[1骂4拜]季，厉在链般脲佐向菌素蕉(坟ST驶Z郑)渠诱导项的杰1疏型糖脸尿病叹小鼠粪模型他中垒，蚊p6矮6蝴Sh台c英-/诉-剂小鼠童血管叹内皮摧组织积过氧线亚硝蹄基阴锯离子边生成纸减少拢，卷内皮备细胞拌功能掘较正澡常对摘照组打无明截显改辈变纺，帜糖尿偷病对幅照组坡小鼠嚷内皮演细胞比功能虏则明覆显降敞低锈，裁提耐示樱p6搏6敲S存hc顺蛋白纽在高济糖导惨致的辆血管素内皮剃细胞怜损伤童过程比中起唇关键瞒作用照，惊敲蜘除宁p6骑6斩Sh掩c刃基因从可以尼抵抗淹高葡狮萄糖浆介导傲的跟RO嫂S傲依赖抗的内易皮细床胞功歉能紊雁乱。牌还有渡研究煎证实布[1圈5券]艇，例敲议除掉p6宪6蹈Sh锋c剥可以润改栗善掠ST纱Z厌诱导碌的小蜻鼠心武脏病吗理生驶理的猴改变性，糊并且虎高葡逼萄糖熄可以移诱导在离体蜜的心推脏干录细胞恭产生械大挖量涌RO筛S舅，潜并发孟生凋触亡嫩；树而从劳p6屡6妇Sh恩c休-/厉-波小鼠遣体内盼分离还的心学脏干唇细胞亲则未秆发现坝明显略凋亡事，洗提逝示炭p6挖6手Sh将c搬介导论了高裙葡萄命糖诱客导的淘心肌店细院胞耕(天包括垄心脏椅干细羊胞以)芝的氧省化损忧伤。圆2.灿3屈p侍66暴S夕hc恳与肿垫瘤的桐关系马失巢肠凋亡聋具有蠢重要吊的生暂理意面义，扭细胞升脱离滚基质密黏附愿状态岁发生侧失巢套凋亡皂，对州机体弄发育桃和组懂织自拌身平舌衡起逼重要游作用挣。失共巢凋慧亡耐抗受或乒抑制辟是转纯移细菜胞的死基本行特性棵，仅与恶作性肿率瘤细临胞转榜移和当存活拌密切冈相关蓬，可冈使肿排瘤细慕胞在布脱离虫与基卵质黏弯附状禾态时垒仍能众存活缴[1赌6]环。靠研究旋发现债[1啄7铅]屋，平p绳66雁Sh哨c未是一挥个通望过恢Rh辅o初A光相关邪的动驳力感蝴觉神主经元晶检测并来报淋告细酒胞衔普接的啄衔接糖蛋白本。人品的小粘细胞杠肺癌材（棒SC跑L垮C替）细允胞间和席Le翻wi稿s道鼠肺碍癌悟(L彩LC赠)糕细胞便在缺优失升p6璃6抄Sh内c印和婚PR庆B命的情超况下腿，会污逃逸扔失巢盘凋亡倡，依战然表盘现出各高度甜转移疫的现阳象。胡而在闯体外氏重新姜导攀入阵p6娇6岸Sh扬c该则会假恢复痰失巢氏凋亡掌现象饥，并戒且还瞒会为河机体复提供担强有脊力的抛保护里，防范止价LL螺C休细胞肢的转芬移。椒在正团常的救上皮歇细胞扁中醉，迈p6丝6企Sh赵c夏的失旧活筋导致晌非限丸制声性转Ra订s锡的激小活，梳会通逃过拖Rh沸o享A清下游油的表抵达来会逃逸梦失巢帮凋亡厦，相留反的冰，领LL织C趟和盯SC汉L娘C让需要福通过要重新脖导辟入银p6彼6爹Sh顽c俗而绕搞过失屈巢凋撕亡，叉才能沫显示狭出构耽成畜的台Ra烛s颂活性足。因元此胳，企p6顺6辈Sh迅c芳可以耽协调鸽有纤关思Ra装s五的增主殖和子衔接源的控忆制，独来抑狗制肿贝瘤细赶胞的军转移垃。容但是脸，在欠前列弄腺癌稍记录骗的样朵品中耗，在狭前列蹦腺癌劝性细超胞辱中妇p6将6逆Sh慎c钳的蛋弄白水敬平普却比虹良好犬的腺头细胞粮中区p6洗6伶Sh滨c贱的蛋店白含卖量明美显恭增高卵。坊cD贞N买A凤转染乱的生课长水姑平低泛的贷LN望Ca缸P浴C-凉3从3陡细胞谋能动劈性的拦增加余与前王列腺歉癌细鞋胞许中泳p6想6它Sh割c鞭的高喊度表拜达蛛有关兵，而呆且，窝LN给Ca旦P悟C-壶8浊1从和瑞PC怪-3篮3p初66妨S腥hc效前列主腺癌廉细胞闲中愁p6尖6植Sh脾c圣的表椅达水坑平以蒸及肿胸瘤细硬胞的甜转移床程度虚都比哑异种少移植喷物动袄物体序内团的垫LN牛Ca携P-战3氏3属细胞凤系减高。治相似免的适，廉p6娃6肚Sh俭c躺的表温达水方平在裂雌激老素控跃制的美肿瘤检细胞终中也亏是很用明显检高涨殃的，唱包括跃转移壶的胸受腺癌洗细胞浴，卵自巢癌森细胞登和乳篮腺癌渡细胞秧，还励有甲怎状腺淘肿瘤勇细胞书等裂。例锐如在蹄乳腺合癌的并淋巴兽结位侄置超貌表答达蜓p6特6惩Sh匙c垫也与愁淋巴柳结的忧转移扭有关伏[1阔7]姻。推相反岩的，旷Sh课c吊A挽水平限的降袋低或熔者是胖显性页失活将的灰Sh拼c凝A丢变异敢体的遮表达碎则会河阻滞漂TG抓F子β泻（巷肿瘤壤生长院因子住）诱苗导的多细胞三能动错性以石及乳防腺癌两细胞硬中机Ne锹u/矛Er缺bB落-2碎表达互的侵堡袭。他对具馅有高蜂度转浆移能比力的扭不同午癌细服胞系筝中尾p6为6基Sh抓c堆表达付能力杰的研赠究结单果表序明敢，赢p6龙6野Sh秩c层作为挑一个月影响躲肿瘤虑增殖智和转点移的桨蛋白烈，其航有着礼潜在棉的肿烧瘤治含疗靶捡点的壁重要剪作用政。图3喘p闲66摩Sh辅c阁的研妹究意名义和僻前景反随着兄对民p6翁6功Sh均c程的日胀益研匙究发代现，兴p6低6泊Sh曾c吼不仅这是一晓种重厌要的戚衰老份蛋白李，可协以通那过对跌RO顿S抚的影惩响调洒节细宴胞凋箱亡，伐影响泄机体裁寿命导，然而且患，您p6鼻6峡Sh让c环的表壤达还榨参与注了肾仅脏疾品病、偏糖尿暑病、锈癌症窜等的艳发生丧发展钥。它脑在肾阿脏疾输病中最的作曾用表架明险，拌p6扬6受Sh倍c侮基因杠可成兽为肾权脏疾途病治队疗的扣一个自新的是靶点池，对敞其作津用机亏制的糟进一脏步研则究将绸对肾曲病的烫治反疗开桂劈一悔条新症的途饼径。垃p6茶6揭Sh窗c仔与糖踏尿病证及其让并发活症酷的氧盲化应陶激密狼切相炭关赛,耐其机筹制主吊要是籍p6耳6曲Sh脆c拆作用艳于细陵胞线烤粒体脉产生候大量村RO榨S恨,煌与高谨血糖侧造成称的氧顽化损养伤关口系密纹切。览因纽此演,舟对拘p姥66陆Sh蛙c角的深塔入研愈究也箱有可老能为盈治疗突糖尿微病及演其并习发症证的治嫂疗提炕供新限途径钱。而凶对辅p6时6醉Sh赞c细与肿随瘤细啄胞的具广泛隔研究肝表明娇p6调6贝Sh捞c刺影响蓝肿瘤音细胞凤的增歉殖和芹转移库，倾了解棋该基魂因表锣达调销控的侍分子岛机理嗓可以塌为探恶索如木何燃在不器同的康组织读细胞怖中猾特异魂性的远重新警激活兆或敲莫出谨该基沿因提屈供理梅论依纵据，良这无旬疑对雀于肿藏瘤的茶治疗逗具有井重大春的意嫌义。鹊参考必文献怒[1福]厕P尼el楼le顷gr拖in风i航M,剧Pa尾ci移ni稍S,悔Ba徐ld榨ar暗i凳CT迫.慈p6摊6S赠HC市:t嚼he橡a债po陆pt场ot叹ic永s探id毅e尖of晃S售hc岛p体ro世te扮in狮s厦[J攀]柳.项A披po肾pt泊p-网si维s惑,走20呆05愁,狮10蹄(1系):交13哨-1衣8电.仿[2粒]凭Fr执an卧ci捷a梯P,皮Ga插tt岗I窄C圾D,弦Ba鼠c陷hs咏ch涂m玉ID师M桑,结et气a痰l曾.案De倍le宣ti吹on慢o株f秋p6乱6土Sh榴c翅g址en艰e摘pr劣ot茄ec慰ts玩a叉ga智in穗at抓ag揭e胀re栏l炸at咬ed询e异nd海ot窜he寄li瞎al铺d水ys咳fu己nc被ti姐on裂[J双]烟.刺Mo那lC卵ar百di腰o,列l哈20杰04若,闹11悲0(缓18准):袭28宁89盈-2榨89牧5侄.预[3乡]物P帆ac残I专NI塞S生,纯P贡el宵le东gr词in律I熊M,糠M希ig式li汉ac维ci聋o门E碌,瞧et流a绸l叫.教p6顷6援Sh织c要p好ro妖mo榆t伯es矩a炕po咐pt裂os松is叙a载nd饮a仆n面ta煮go谎ni达ze妈s支mi衰to跨ge年ni栋c觉si这gn墓al娃in馋g策in旱T逐c蜂el选ls雀[J觉]世.但Mo叶lC许el灾l密Bi糖o,暮20伟04姥,吸24强:远1配74漠7-算1赛75浙7锹.锐[贿4余]沉Ne渡mo牲to达S亡,模Co勒mb剩s诵CA板,嫂Fr倾en叙ch诉S双,辜et作a厚l攻.遗Th扫e千ma固mm抹al俘ia达n坚lo掏ng都ev锁it贺y-油as斗so智ci乞at冤e茶d搏ge针ne观pr学od飘uc刚t龙p6懒6沫S叉hc吓惧re秒g可ul船at带es磨mi崭to泊ch讽on勤dr偿ia阁l然me岭ta圾bo垃li瓣sm琴[J估]抛.结B帮io阿lC崇he钱m,展2烈00雄6霞,笑28就1劣(1拢5)堂:碗10广55报5-述10取56序0寇.窗[伴5岔]园M敲ir吧el漂la戚T脚,废M统ar称co扇G蝴,包A棕ng隔el抱o津C,清约et蔬a河l触.逮A爪p5肝3-超p6睛6器Sh虫c持s形ig览na俊li柜ng悔p滤at话hw育ay灭冶co促nt督ro掉ls辫in须tr录ac棉el爷lu英l-渴炭ar则熄re奇do眠x魄st早at齿us涝,亡le糕ve报ls含o吨f恩ox创id径at愁io影n齐-优da天ma新ge贞d补DN上A循an滔d店ox裳id葵at填iv好e怜st掠re程ss唐-矮in坟du秘ce归d耻a居po额pt屈os掌is跪[J待].微O滔nc矿og班en无e,浊20串02伞,僵21恐:芳87惩2-穿87志8膊.狡[6辽]刃王粪晶旨,吵刘少婆君跨,殊王子黑仁语.p豆66鄙Sh六c令A禁蛋白英与业机体诵衰老砍关系暂[J杏].威医学则分子子生物译学杂畅志基,父20骡07轻,4衰秒(跌1)旋:5议0-尖53躬.肤[绞7柿]秆郑长测民枕,垮马春者,会王爱假民到.有叉头污蛋白地、议p6察6众Sh非c容与长诉寿犬[J底]许.愤中华周医学圆研究倦杂志亦,2腐00搁5,金5(纤6)锄:5史06钟-5拜07李[慨8阴]雅Me搂ni听ni凭S,摩Am彩ad崭io齐L,廉Od毯di陈G,晚et舞a载l桥.现De秋le倡ti繁on拼o秧f融p6螺6S习hc司l法on诸ge每vi葱ty众g竭en雁e卖p蚕ro利te纷ct门s帐ag连ai抄ns萝t数e氧-肉xp邻e苗r戏im贷en险ta淘l未di乱ab无et妄ic替g分lo兄me伴ru颂lo巡pa察th卷y灭by待p箱re捐v气en亚ti扒ng死d双ia垒be照te及s脆-欣in马du左ce忘d望ox秤id圆at害iv鼓e陶st塑re帖ss金[J械]拥.某D东ia稀b孕te芽s,押20岛06脂,声55眉(6节):筛16兰42拒-1鸭65旋0网.男[能9址]棕Me塘ni岁ni望S穴,煌Ia贩co闭bi折ni轻C杏,久Ri欣cc椒i位C,钓et伴a胡l恳.窄Ab哭la笨t拣i火on父o乒f氧th红e药ge木ne厅e尊nc区od帽in梦g捐p露66搁Sh裤c恼p壁ro雕te汇ct万s炕m蒜ic北e舟a抓-动ga瓜i项ns归t晨AG也E虽-i线nd帆uc狱ed增g毒lo斩me任ru拖lo盼p准at碌hy胡b横y品pr贱ev昌en廉t惭in钓g候ox尽id惜an红t勇-穴de分pe孩nd笑en垄t促ti鸦ss数ue兵i羞nj为ur贱y权an商d沉f到-党ur即t谋he钳r怪AG妄E扯ac博c庸um项ul漫at祖io鸭n饭[J地]炭.高Di凉ab掠et领ol副og婚ia倡,花20里07闲,准50血(9吩)坑:喷19湖97初-摩20意07拐.姑[1测0血]所Ar锹an库y龙I,精Fa愧is番al讲A峡,桥Na慕ga秆mi格ne累Y,储et季a姻l毒.菊p6辱6所S龙hc驳i熄nh忙ib搁it拨s眠pr忆os蔑ur胀vi旧va枝l域ep暑id殃er辨ma敬l梨gr街ow颜th掀f予ac敲to玩r轰r挑e枝ce蹈pt柳or把/E挣RK须s碌ig强na争li忽ng何d搏u递ri悟ng雁s歇ev神er哀e严ox符id车at爪iv锁e阔st落r锯es阶s柏in芽m员ou辆se导r化en届al霞pr服ox膀im歪al誉t忍ub凤ul崭e愧c删-锐el绒ls虑[J女]孟.撇Bi纵ol饿Ch勉em服,碌2拍00佩8,肥28控3(到10税):磁61勇10义-诸61功17怖.初[1言1谅]编聂静悔,崭孙林指,舅刘伏顺友僵,津等扶.摔衔接雀蛋白组p6颜6围Sh征c近在高心糖诱贡导的菠肾小肺管上涌皮细召胞线愤粒体拜活性葬氧簇概产生练中的幅作用仿[J膝]乐.叼中国烤中西氧医结声合肾冻病杂亚志的,阿20蹈09倦,迫10伐(9展)口:7股57炊-7纳60巴.托[1于2缸]同聂静废.讯衔接穗蛋白伴p6刘6S葡hc英在糖邀尿病遮及其割并发舱症中祸的作闭用采[J攻]竞.雕国际满病理禁科学押与临失床杂证志束,偷20从09温,亭29牺(3恢):蜂25秃0-皂25匪3甘.稼[备1衫3膊]寿Ca刘mi猪c奶i锅GG唇,兰Sc阳hi夜av址on敌i联M,蒸Fr粪an赛ci数a耳P,馆et植a润l望.床Ge绘ne撕ti宜c疲de筐le毁ti誓on办o厅f鉴p6绩6缎Sh场c跑a买da脸pt焦or自p旦ro州te循in姐p制r-轰ev安en本ts