2022局部晚期或转移性尿路上皮癌免疫治疗的进展(全文)

2022局部晚期或转移性尿路上皮癌免疫治疗的进展(全文)摘要尿路上皮癌是常见的泌尿系恶性肿瘤。含铂化疗方案作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的标准一线治疗虽有效，但部分患者无法耐受，且存在复发风险。免疫治疗为尿路上皮癌患者带来了新的治疗策略，免疫检查点抑制剂极大提升了临床疗效和生存获益，目前已有用于局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗的报道。近年来，学者们对各种含免疫检查点抑制剂的联合治疗策略在不可手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的应用进行探索，结果显示其疗效确切，不仅为临床治疗提供了更多选择，也成为未来尿路上皮癌联合治疗和精准治疗的重要方向。以顺铂为基础的化疗是转移性尿路上皮癌(metastaticurothelialcarcinoma，mUC)的标准一线治疗方案，有效率高［1,2］；但一方面患者仍有较高的复发风险，另一方面，30%〜50%的尿路上皮癌(urothelialcarcinoma，UC)患者可能因各种原因而无法接受顺铂治疗,预后较差［3,4,5］。UC的肿瘤突变负荷高,有利于免疫系统的识别与杀灭［6,7］。近年来，免疫治疗在泌尿生殖系统肿瘤治疗中逐渐受到重视［8］,免疫检查点抑制剂等新型药物为mUC带来了新的治疗策略。以程序性死亡受体1(programmeddeathreceptor1,PD-1)/PD-1酉己体(programmeddeathreceptor-ligand1,

PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗药物,极大地提升了UC的临床疗效和患者生存质量。更深入地理解免疫检查点抑制剂对于局部晚期或mUC的临床价值，对探索未来的硏究方向尤为重要。01、局部晚期或mUC二线治疗的探索活性氧(ROS)是细胞信号转导的第二信使，可通过多种机制产生，癌细胞主要通过NADPH氧化酶复合物催化反应产生ROSm。正常生理条件下，ROS产生和消除处于平衡状态,当氧化还原平衡被打破时,ROS水平过高可导致损害性氧化应激和细胞信号转导异常,而ROS水平过低会导致细胞信号转导和细胞稳态崩溃[7]。尤其值得注意的是DNA的氧化还原修饰异常可激活原癌基因，最终导致癌症的发生和进展fttSB耐it如鹹肚岂农遅1疥二競予秸聲Ei生E旬K了密.射退D.59-ML.1□wJMato朗P-Ll二目:Mun汕脚別MM拓谗远E鴛旺汛LL务尿.[8]o2020年4月，替雷利珠单抗在我国获批用于一线含铂化疗失败的PD-L1高表达的局部晚期或mUC患者。该药获批相关硏究结果显示,中位随访9.4个月,客观缓解率(objectiveresponserate”ORR)24%，无进展生存(progression-freesurvival,PFS)时间2.1个月,总体生存(overallsurvival,OS）时间9.8个月［12］。国内UC自此进入免疫治疗时代。POLARIS-03硏究截至2020年9月的结果显示，特瑞普利单抗治疗含铂化疗失败的局部晚期或mUC患者QRR达25.8%，中位PFS时间和OS时间分别为2.3和14.4个月，其中PD-L1高表达患者ORR为41.7%,0S时间达35.6个月「3］。因此，特瑞普利单抗也于2021年4月获批用于含铂化疗失败，或新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或mUC,且无需进行PD-L1检测。免疫检查点抑制剂为晚期UC治疗提供了新的选择,改善了患者的生存获益,成为一线化疗失败后的首选治疗。然而,免疫单药存在ORR低、PFS时间短的问题,二线的联合治疗可能进一步提高疗效。PEANUT硏究中，帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以将二线治疗的ORR提高至I」38.6%,中位PFS时间达5个月［14］。但临床实践中,拟接受二线治疗的患者全身状况较差，可能无法耐受联合治疗，二线联合治疗的有效性和安全性仍需要大型三期临床试验结果的验证。2.成纤维细胞生长因子受体抑制剂：二期临床试验结果显示，erdafitinib治疗99例携带成纤维细胞生长因子受体突变的含铂化疗失败的局部晚期或mUC患者，ORR达40%「5］。基于此,erdafitinib获批在美国上市,并获得NCCN指南推荐,用于局部晚期或mUC的二线治疗。靶向药物的应用,开启了UC治疗的精准时代。02、局部晚期或mUC-线治疗的探索免疫单药治疗：在二线治疗中取得成功之后,学者们继续探索将免疫单药用于顺铂不耐受患者的一线治疗。旨在评估帕博利珠单抗治疗铂类不耐受的局部晚期或mUC患者的单臂二期临床试验KEYNOTE-052硏究结果显示冲位随访5个月，370例患者ORR为24%［16］。另有文献报道,PD-L1的肿瘤细胞和浸润性免疫细胞联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)>10%的患者中,ORR可达39%,而在CPS1%~10%和CPS<1%的人群中,ORR分别为20%与11%,提示帕博利珠单抗疗效受到PD-L1表达水平的影响［16］。随后,另一项二期临床试验IMvigor210-Cohort1硏究结果显示,对119例不适合顺铂化疗的初治晚期UC患者给予阿替利珠单抗单药治疗,中位随访17.2个月,ORR为23%,中位OS时间为15.9个月,且ORR与PD-L1的表达不相关［17］o基于上述两个硏究的结果,美国食品药品监督管理局批注帕博利珠单抗与阿替利珠单抗用于不适合顺铂治疗且PD-L1高表达,或者铂类不耐受的局部晚期或mUC的一线治疗。免疫单药治疗在一线治疗中的应用范围有限，疗效也有待进一步提高,联合治疗成为未来的发展方向。免疫治疗联合化疗：考察阿替利珠单抗联合化疗作为局部晚期或mUC-线治疗的多中心三期临床试验IMvigor-130硏究结果显示,中位随访11.8个月,阿替利珠单抗联合化疗组的中位PFS时间较单独化疗组延长了1.9个月（HR=0.82,95%CI:0.70〜0.96，单侧P=0.007），两组中位OS时间分别为16.0和13.4个月（单侧P=0.027）［18］。KEYNOTE-361硏究纳入初治且不可手术的局部晚期或mUC患者結果显示,帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比，未能延长OS时间与PFS时间［19］。虽然上述2个大型三期临床试验的整体效果不佳，但IMvigor-130硏究中,免疫治疗联合化疗改善了PD-L1高表达患者的OS时间（23.6个月比15.9个月）［20］,提示应用免疫治疗联合化疗时需要筛选潜在获益人群。3.双免疫联合治疗：探讨度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗局部晚期或mUC的三期临床试验DANUBE硏究结果显示,中位随访41.2个月,双免疫联合治疗较化疗未能延长患者的OS时间（15.1比12.1个月,P=0.075）；但亚组分析显示,PD-L1高表达患者中,双免疫联合治疗OS时间有获益（HR=0.74,95%CI:0.59~0.93）,凸显出筛选潜在获益人群的必要性［21］o度伐利尤单抗联合曲美木单抗和化疗作为晚期UC一线治疗的硏究（NCT03682068）正在进行中。就目前已报道的结果来看,含铂化疗依然是局部晚期或mUC的标准一线治疗方案，免疫治疗用于晚期一线治疗需要寻找潜在获益人群,并探索新的联合治疗手段。4•免疫联合抗体偶联药物：抗体偶联药物由靶向治疗抗体和强细胞毒性药物偶联而成。目前，国内外已有3种抗体偶联药物取得了用于UC的疗效和安全性的临床证据［22,23,24,25］,其与免疫治疗的联合方案也成为值得探索的方向之一。EV103硏究是对帕博利珠单抗联合enfortumabvedotin（EV）治疗晚期一线顺铂不耐受的UC患者的初步评价，结果显示,ORR为73.3%,中位PFS时间12.3个月,中位OS时间未达到，亥方案在抗肿瘤活性和安全性方面展现了良好的联用前景［26］。特瑞普利单抗联合RC48的二期试验结果今年公布,共纳入19例一线或二线治疗患者,ORR为94.1%,其中10例患者选择一线治疗，ORR达100%,且应答率与人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2）表达无关,PFS时间和OS时间仍在随访中［27］。作为国内制药企业硏发的药物，特瑞普利单抗联合RC48有望为更多中国UC患者带来获益。5.—线化疗后的免疫维持治疗：三期临床试验JAVELINBladder100硏究中纳入吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗4〜6个周期后,无法切除且无进展的局部晚期或mUC患者；结果显示，阿维鲁单抗维持治疗联合最佳支持治疗较单独最佳支持治疗,可延长OS时间（21.4个月比14.3个月,P=0.001）［28］。美国食品药品监督管理局基于该结果批准阿维鲁单抗用于mUC—线含铂化疗后的免疫维持治疗。二期临床试验HCRNGU14-182硏究旨在评价mUC患者—线化疗后使用帕博利珠单抗进行维持治疗的效果，108例患者被随机分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组,结果显示，帕博利珠单抗组ORR为23%，安慰剂组为10%，帕博利珠单抗维持治疗可延长患者的PFS时间（5.4个月比3.0个月，P=0.04）［29］。免疫维持治疗开辟了晚期尿路上皮癌一线治疗的新模式，含铂化疗后至少达到疾病稳定的患者，可以从免疫维持治疗中获益。03、局部晚期或mUC的后线治疗随着免疫检查点抑制剂的逐步应用,接受过化疗和免疫治疗的局部晚期或mUC患者如何进一步延长生存,逐渐进入硏究者的视野。三期临床试验EV301硏究中，探讨了将EV用于既往接受过含铂化疗、在免疫检查点抑制剂治疗期间或治疗后发生疾病进展的局部晚期或mUC患者,结果显示,中位随访11.1个月疋V较化疗可延长中位OS时间（12.88个月比8.97个月，HR=0.70,95%CI:0.56〜0.89,P=0.001）22］。TROP-2导向的抗体偶联药物sacituzumabgovitecan用于铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗进展的mUC患者的效果显示,ORR为27%冲位PFS时间和OS时间分别为5.4和10.9个月［23］,为免疫检查点抑制剂联合sacituzumabgovitecan治疗提供了可行性基础。RC48是一种新型人源化抗HER2的抗体偶联药物治疗HER2阳性和阴性mUC患者的ORR分别达60.5%和25%[24,25]。抗体偶联药物为化疗与免疫治疗失败的局部晚期或mCU患者提供了进一步延长生存的可能。04、总结与展望免疫治疗打破了多年来UC治疗领域进展不佳的现状,免疫检查点抑制剂应用于局部晚期或mUC患者疗效确切,为临床治疗提供了更多的可能性。近年来，学者们已不再局限于晚期肿瘤和单药治疗，免疫治疗在疾病早期阶段的应用及与其他疗法的联合成为下一步探索的方向。化疗联合免疫治疗及双免疫联合治疗的三期临床试验均未能获得理想的结果，提示需从筛选潜在获益人群和探索新的联合治疗方案入手,以谋求突破。免疫治疗耐受性较好,抗肿瘤作用机制独特,其与化疗、放疗和靶向药物的联合治疗方案均