冠心病高危患者的强化降脂治疗

冠心病高危患者的强化降脂治疗第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期日血脂学回顾：对他汀类药物的认识一系列经典他汀研究证明，他汀类药物比其他降脂药物更显著地降低心血管事件危险性他汀带来如此显著的临床获益，很大程度上归功于对LDL-C的降低TopolEJ.NEnglJMed.2004;350:1562-1564.第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期日NCEPATPIII中LDL-C目标值危险性分层LDL-C目标值开始改变生活方式治疗LDL-C水平开始药物治疗LDL-C水平冠心病或冠心病等危症（10年冠心病危险性>20％）<100mg/dL(2.6mmol/L)≥100mg/dL(2.6mmol/L)≥130mg/dL(100-129：药物可考虑)2种以上危险因素（10年冠心病危险性≤20％）<130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL10年危险性10-20％≥160mg/dL10年危险性<10％0-1种危险因素<160mg/dL(4.1mmol/L)≥160mg/dL(4.1mmol/L)≥190mg/dL(160-189：药物可考虑)NCEPATP-III.JAMA2001;285:2486-2497.第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期日LDL-C目标值还可以更低吗？2520151050冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二级预防一级预防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀S=他汀治疗组P=安慰剂治疗组KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期日观点一：

基线LDL-C<125mg/dL降脂治疗不再有效安慰剂普伐他汀CARE研究：基线值LDL-C<125mg/dL的患者主要冠脉事件发生率（％）302520151050012345随访年数3％P=0.85FrankM.Sacks,etal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期日观点二：胆固醇水平无明显升高的患者降脂治疗依然获益25201510502.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二级预防一级预防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀立普妥®1.8(70)1.4(50)ASCOT-PASCOT-SHPS-P冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)S=他汀治疗组P=安慰剂治疗组修改自KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.HPS-S第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期日冠心病风险与LDL-C关系曲线延伸的三种可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治疗组P=安慰剂治疗组辛伐他汀普伐他汀冠脉事件发生率（％）LDL-C(mg/dl）第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期日冠心病高危患者的风险显著升高死亡/非致死MI(%)随访月份不稳定心绞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012稳定心绞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.NEnglJMed1995;333:1301–1307.一级预防(WOSCOPS)第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期日冠心病高危患者降低LDL-C至更低水平能有更多获益吗？第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期日最新的证据REVERSALPROVEIT第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期日REVERSAL试验设计立普妥®80mg入选患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18个月分支反应IVUS主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期日为什么用IVUS来评价？第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期日外膜中层外弹力膜边界内膜导管腔导丝导丝影IVUS:正常与病变血管的解剖偏心病变正常血管同心病变第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期日IVUS与QCA的比较QCAIVUS测量管腔壁，管腔，粥样斑块技术差异测量管腔管腔及管壁的重构可分别测量评价局部狭窄程度低估斑块总负荷不敏感总斑块体积斑块结构和稳定性更敏感第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期日REVERSAL结果：血脂水平变化*P<0.001vs普伐他汀立普妥®80mg使LDL-C平均降低至79mg/dL-40-30-20-10010立普妥®

80mg-50距基线值的改变(%)TCLDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期日REVERSAL结果：CRP水平改变-36.4*立普妥®-5.2普伐他汀自基线值改变*P<0.001vs普伐他汀-40-30-20-100CRP水平自基线的改变StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期日立普妥®阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥®80mg与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.P=0.024第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期日第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期日LDL-C降低与斑块体积改变的关系20斑块体积改变,mm3LDL-C改变百分比151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)立普妥®组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降低>50%，仍然显示疾病进展任意LDL-C降低水平，使用立普妥®者的疾病进展都比使用普伐他汀者缓慢虚线显示均值的95%置信区间的上下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.LDL-C改变百分比第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期日REVERSAL结论从影像学角度证实大剂量立普妥®强化降脂可停止或阻止动脉粥样硬化进展，而既往一般性降脂仅减慢病变进展速度，证明冠心病是可防(Preventable)可逆转（Reversible)的疾病第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期日最新的证据REVERSALPROVEIT第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT研究背景使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究

由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非劣势试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥®80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVEIT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣势成立的结论第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强化降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化

N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰剂

安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-861.第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT：LDL-C自基线值的变化LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线30天4个月8个月16个月研究结束立普妥®80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT：主要终点事件的降低0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥®80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT：各终点事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治疗的不稳定性心绞痛脑卒中风险降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥®80mg更好普伐他汀40mg更好第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期日立普妥®强化降脂30天时主要终点即出现临床获益30天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5立普妥®80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期日PROVEIT结论与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥®80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥®组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。立普妥®强化降脂在治疗早期（30天）即显示获益

80mg立普妥®治疗将LDL-C降至明显低于AVERT、MIRACL和REVERSAL试验的水平，效果快而明显，且未见安全性问题第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期日强化降脂安全性同样出色普伐他汀40mg(n=327)立普妥®80mg(n=327)2/316(0.6%)2/311(0.6%)AST>3倍正常上限5/316(1.6%)7/311(2.3%)ALT>3倍正常上限0/316(0%)0/311(0%)CK>10倍正常上限*肝酶和肌酶升高发生率两组均低，且两组无显著差异StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.REVERSAL研究安全性第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期日强化降脂安全性同样出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10.PROVEIT研究安全性立普妥®80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反应药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖性，剂量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72.第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期日立普妥®－强化降脂的理想选择疗效安全性第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期日CURVES:立普妥®降LDL-C疗效最强

显著低于立普妥®10mg(P<0.02)†显著低于立普妥®20mg(P<0.01)‡显著优于相当剂量的其它他汀(P0.01)

表中未显示降脂作用不同对临床结果的影响JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81:582-587.-50-40-30-20-10剂量(mg)-6020408010

洛伐他汀（40mgbid)

立普妥®

**†††****‡‡‡辛伐他汀普伐他汀*氟伐他汀LDL-C平均变化％第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期日立普妥®80mg——其他他汀无法达到的强化降脂作用他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白的改变水平立普妥辛伐洛伐普伐氟伐TC

LDL-CHDL-CTG…10

40801020

80…2040

……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%

-34%4-8%-10-20%

-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%Circulation,2000;101:207.204080-32%-41%4-8%-15-25%第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期日立普妥®20mg

——强化降脂显著优于辛伐他汀40mg0-10-20-30-40-50立普妥®辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mgLDL-C降低比例（％）*与立普妥®