心血管药物缓控释制剂的研究进展

心血管药物缓控释制剂的研究进展【摘要】目的总结近年来国内外缓控释制剂技术在心血管药物中的研究进展，为心血管缓控释药物的开发研制提供参考。方法查阅包括各种心血管药物的缓控释制剂如片剂、胶囊、微囊微丸和其他新剂型的文献和资料。结果和结论为了预防心血管疾病的发作，研制可以平稳给药和择时给药的缓控释制剂已经成为必然的趋势。

【关键词】心血管药物缓控释制剂

心血管疾病已经成为威胁人类健康的最主要疾病之一，在全世界范围内，大约30%的死亡由心血管疾病引起。根据心血管疾病的发病昼夜变化规律，研究可以长时间平稳起效或者可以“爆破式”起效的心血管缓控释药物制剂已经成为心血管药物制剂中的主要趋势。近年来，国内外研究开发了各种缓释和控释制剂，如片剂、胶囊、微丸微囊和脂质体等剂型，使心血管病患者用药达到了24h稳定治疗效果。综述如下。1骨架型缓释片

骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓控释制剂种类之一，常见的有溶蚀型、亲水凝胶型、不溶型骨架片。PhaechamudT等［1］优选辅料壳聚糖、乳糖和黄原胶比例为1∶6∶1采用直接压片法制备了盐酸普萘洛尔缓释三层片，释放行为符合零级动力学。SiahiMR等［2］以水溶性药物盐酸维拉帕米为模型药物，使用HPMC，西黄蓍胶，阿拉伯胶压制了三层片。药物动力学研究表明，药物释放机制主要为Fickian扩散。GohelMC等［3］采用正交实验法优选最佳辅料含量为EudragitRSPO/RLPO(30%W/W),HPMCK4M(10%W/W),PEG4000(15%W/W)，使用直接压片制备盐酸维拉帕米12h缓释片。GilEC等［4］使用天然葡聚糖，HPMC，十六醇作为辅料制备盐酸普萘洛尔控释片，符合Higuchi模型。高迎春等［5］采用均匀设计法筛选卡托普利混合骨架片的处方，并采用直接压片工艺制备卡托普利混合骨架片,释放特征为：30％80％。柳晨等［6］以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,用粉末直接压片法制备阿司匹林缓释骨架片，其体外释药均符合Higuchi方程。吴雪钗等［7］用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释片，体外累积释放度2，4，8h分别为%，%，%。

2渗透泵片

渗透泵药物制剂［8，9］是一种以药片内外的高渗透压差为推动力，使药物以零级速率释放的体系。叶琳琳等［10］研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片，所确定的最优片芯配方为(以片为基准)：硝苯地平30mg，环糊精mg，聚环氧乙烷10mg，聚乙烯吡咯烷酮mg，渗透活性物质mg；最佳孔径为500μm。制备的硝苯地平口服渗透泵片在21h内该渗透泵制剂形态稳定，具有良好的零级释放特性。并进一步以盐酸维拉帕米为模型药物［11］直接压片，用醋酸纤维素、PEG1500包衣，制备了口服渗透泵片，通过考察渗透泵片体外释药各过程的速率，发现盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂的释药过程符合零级动力学。Liu等［12］研制了硝苯地平夹芯渗透泵片，片芯有3层，中间层是推动层，由PEO，KCl和微晶纤维素(MCC)组成，药物层由硝苯地平、PEO，KCl和MCC组成。当释药小孔的孔径为～mm时，药物的释放速率最佳，可持续恒速释药达24h之久，且释药速率不受胃肠道pH值的影响。在美国已上市的维拉帕米渗透泵片。将充填上述阿司匹林缓释颗粒的胶囊进行释放度试验，12h释出阿司匹林。吴琼珠等［19］选择HPMC为水凝胶型骨架材料,EC为阻滞剂,淀粉为稀释剂，研制非洛地平水凝胶型缓释颗粒后填装胶囊,工艺简单,质量易于控制。丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂ERS是不溶于水的非pH依赖型生物相容性的阳离子聚合物。LunioR等［20］使用丙烯酸树脂RL和丙烯酸树脂ERS研究制备的盐酸维拉帕米漂浮胶囊在活体的酸性环境中有较大溶解度。实验证明两者可以起到延缓释放的作用。

近年来，国外还开发了一种称为“pulsincap”的脉冲给药系统，主要由不溶性胶囊及其口部装填的水凝胶塞组成。当该释药系统进入胃肠道后，水凝胶塞吸水膨胀，在一定时间后离开囊体，药物则从囊体中快速释放。但由于其时滞重现性不好，目前的研究已逐步转向具有溶蚀塞［21］的脉冲释药系统上来。

6微囊

微囊是利用天然的或合成的高分子材料将固态或液态药物包裹成药库型的结构。王津等［22］通过正交实验得出微囊的最佳制备工艺条件，以微囊的药物包封率为制备工艺［23］优化指标，利用复凝聚法制备阿司匹林微囊，重现性好，工艺稳定，同时体外溶出实验表明，该微囊具有较好的缓释作用。离子交换树脂技术逐渐应用于DDS的研究和开发，并已经进入实用性阶段。通常将含药的离子交换树脂称为药树脂。将药树脂用合适的阻滞材料包衣制成的微囊称为药树脂微囊。HalderA等［24］将水溶性药物盐酸普萘洛尔和Indion-254(一种阳离子交换树脂)结合，用水包油微乳液溶剂蒸发法，用聚苯乙烯以微囊的形式将药树脂包裹起来，以达到在模拟胃肠液中延长药物释放的目的。

7微丸

微丸是直径小于mm的小球状缓控释小丸。陈志鹏等［25］采用空白丸芯上药法制备含盐酸维拉帕米丸芯，并用流化床对其包衣。动物实验表明药物能缓慢释放，可以达到睡前服药，凌晨发挥疗效的目的。王智军等［26］通过溶剂蒸发－沉积法制备尼莫地平缓释型固体分散体，应用挤出－滚圆技术和离心造粒技术制备尼莫地平缓释微丸，制备工艺简单易行，可广泛应用于尼莫地平微丸的工业生产。马萍等［27，28］采用滴制法制备硝苯地平海藻酸钙凝胶微丸,优化得到的微丸在体外硝苯地平累计释放百分率2h为20%～30%,6h为60%～80%,12h85%,具有较好的缓释作用。地尔硫控释微丸［29］的体内药动学研究表明具其有良好的缓释作用。

8其它

埃洛石是自然界存在的天然微导管铝矽酸盐矿物。LevisSR等［30］发现水溶性药物盐酸地尔硫和这种材料结合产生缓释作用，实验证明盐酸普萘洛尔缓释效果更加明显。从1977年Caride等［31］首次报道荷正电及中性脂质体能够在缺血心肌组织中累积以来，大量研究［32～34］表明脂质体可以靶向分布到缺血的心肌组织及缺血的心肌细胞中，从而提高心血管药物的疗效。李维凤等［35］采用pH梯度－冻融法制备硝苯地平脂质体，包封率达到%。脂质体作为心脑血管药物载体越来越受重视，为心血管疾病靶向缓控释治疗开辟了新途径。

9结语

心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病之一。为了防止心血管疾病的发作，特别是夜间发作，研制各种心血管药物的缓控释制剂已经成为必然趋势。目前心血管药物的缓控释制剂主要以片剂为主，如骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片。微囊、微丸制剂需要进一步的体内实验。作用于心肌细胞的脂质体的研究为心血管药物的缓控释提供了载体。因此，心血管药物的缓控释制剂有广阔的开发应用前景。

【参考文献】

［1］PhaechamudT,RitthidejGC．Sustained-releasefromlayeredmatrixsystemcomprisingchitosanandxanthangum［J］．DrugDevIndPharm，2007,33(6)：595．

［2］SiahiMR,Barzegar-JalaliM,MonajjemzadehF．Designandevaluationof1-and3-layermatricesofverapamilhydrochlorideforsustainingitsrelease［J］．AAPSPharmSciTech，2005，6(4)：E626．

［3］GohelMC,PatelTP,BariyaSH．StudiesinpreparationandevaluationofpH-independentsustained-releasematrixtabletsofverapamilHClusingdirectlycompressibleEudragits［J］．PharmDevTechnol，2003，8(4)：323．

［4］GilEC,ColarteAI,BatailleB．Developmentandoptimizationofanovelsustained-releasedextrantabletformulationforpropranololhydrochloride［J］．IntJPharm，2006，317(1)：32．

［5］高迎春，张亮，王晓娟，等．卡托普利混合骨架片的处方筛选及优化［J］．中国医院药学杂志，2004，24：159.

［6］柳辰，王晓黎，陈御石，等．阿司匹林HPMG骨架片药物释放因素研究［J］．中国药学杂志，1999，34：675．

［7］吴雪钗，于波涛，陆国庆，等.喷雾干燥法制备硝苯地平缓释片的研究［J］．西南军医，2005,7(3)：4．

［8］F.Theeuwes．ElementaryOsmoticPump［J］.JPharmSci，1975，64(12)：1987．

［9］朱盛山.药物新剂型［M］．北京：化学工业出版社，2003：192．

［10］叶琳琳，蒋国强，陈军，等．硝苯地平口服渗透泵片的制备及其体外释药特性［J］．精细化工，2002，19：628.

［11］叶琳琳，胡宇华，陈军，等．盐酸维拉帕米口服渗透泵制剂释药特性的研究［J］．中国医药工业杂志，2002，33(12)：590．

［12］LiuL，KuJ，KhangG,etal．Nifedipinecontrolleddeliverybysandwichedosmotictabletsystem［J］．JControlRelease，2000，68(2)：145．

［13］邹豪，马伯良，郭涛，等.盐酸维拉帕米脉冲控释片的研究［J］．药学学报，1999,34(11)∶862．

［14］邹豪，蒋雪涛，马伯良，等.影响盐酸维拉帕米脉冲释放片体外“时滞”的因素考察［J］．中国现代应用药学杂志，2000，17：450．

［15］范田园，魏树礼，相小强，等.盐酸地尔硫压制包衣脉冲片的研究［J］．中国药学杂志，2000，35：317．

［16］范田园，王杰，魏树礼.阿司匹林包衣脉冲片剂的研究［J］．北京医科大学学报，2000，32：232．

［17］GargA,GuptaM,Bhargavaofformulationparametersonthereleasecharacteristicsofpropranololfromasymmetricmembranecoatedtablets［J］．EurJPharmBiopharm，2007，67：725．

［18］钱春梅，李亚莉，王云彩.小剂量阿司匹林缓释胶囊的研制［J］．西北药学杂志，1999，14：210．

［19］吴琼珠，禹道春，戴永健，等.非洛地平缓释胶囊的制备及其释药特性研究［J］．中国药科大学学报，2000,31(3)：177．

［20］LunioR,SawickiW.Influenceofacrylicestersandmethacyrlicestersonflotationofpelletsandreleaserateofverapamilhydrochloride［J］．ActaPolPharm，2006，63(1):69．

［21］RossAC，MacraeRJ，waltherM，etal，Chronopharmaceuticaldrugdeliveryfromapulsatilecapsuledevicebasedonprogrammableerosion［J］．JPharmPharmacol，2000，52(8)：903．

［22］王津，李柱来，赵传春.壳聚糖-阿司匹林缓释微囊的制备工艺及体外溶出实验［J］．海峡药学，2005，17：23．

［23］ZhaoGJ．JiangYM．JiangSL．EffectsofdeacetylationdegreemolecularweightandconcentrationofchitosanOiltheformationandpropertiesofchitosanmicrocapsules［J］．BasicSienceEnginee，1996，7(2)：177．

［24］HalderA,SaB．Sustainedreleaseofpropranololhydrochloridebasedonion-exchangeresinentrappedwithinpolystyrenemicrocapsules［J］．JMicroencapsul，2006，23(8):899．

［25］陈志鹏，肖衍宇，陈洪轩，等.盐酸维拉帕米择时缓释微丸的研制及犬体内药代动力学［J］．药学学报，2006，41(8)：765．

［26］王智军，李红英，唐星.尼莫地平速释微丸及缓释微丸的制备［J］．沈阳药科大学学报，2007,24(2)：74．

［27］马萍，孙淑英，辛艳茹，等.硝苯地平海藻酸钙凝胶缓释微丸处方及工艺的优化［J］．沈阳药科大学学报，2003,20(6):405．

［28］马萍，孙淑英，辛艳茹.硝苯地平缓释微丸的体外释药机制［J］．解放军药学学报，2003，19：424．

［29］Nisarur-ur-Rahman,KHY,JiaWoeiW.InvivoperformanceofcontrolledreleasepelletsofdiltiazemHCL［J］．PakJPharmSci，2005，18(2):44．

［30］LevisSR,Deasyofcoatedmicrotubularhalloysiteforthesustainedreleaseofdiltiazemhydrochlorideandpropranololhydrochloride［J］