2023年PBC-AIH重叠综合征的流行病学和临床特征（全文）

2023年PBC-AIH重叠综合征的流行病学和临床特征（全文）自身免疫性肝病（AILD）是一组由自身免疫反应介导的肝脏疾病，主要包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH1原发性硬化性胆管炎（PSC）和免疫球蛋白G4相关硬化性胆管炎（IgG4-SC）等。同时具备两种或以上临床和病理学特征的疾病被称为"重叠综合征"，包含PBC-AIH、AIH-PSC和PBC-PSC等其中PBC-AIH重叠综合征最常见。与单纯PBC相比，PBC-AIH重叠综合征患者病情进展快、预后差。若不及时治疗，发生肝硬化不良事件、肝移植和死亡的风险都显著升高。治疗上，除了熊去氧胆酸（UDCA）外，通常还需应用免疫抑制剂。由于其诊断标准的不确定性及临床医生对其认识不足，该病易漏诊、误诊。因此，本文对PBC-AIH重叠综合征的诊治研究进展进行了综述，以便早期精准识别和治疗。一、流行病学目前尚缺乏大样本流行病学调查，其在普通人群中的流行病学数据相对较少，临床中多在PBC人群中报道PBC-AIH重叠综合征患病率。PBC呈全球性分布,其流行病学在世界范围内差异较大，TingtingLvetal最近的一篇荟萃分析中发现,PBC全球综合发病率和患病率分别为1.76/10万和14.60/10万，欧洲、北美地区较高，亚太地区相对较低。多个文献统计了亚太地区PBC流行率，其患病率在4.75/10万到33.8/10万不等,并不低于国外文献报道。有文献总结了1998年至2013年期间按不同诊断标准回顾不同年限的多项研究，发现在PBC患者中PBC-AIH重叠综合征患病率在1.2%〜25%不等。文献报道的患病率的广泛差异可能与种族差别、研究年代不同、流行病学调查设计、医疗水平差异、应用不同诊断标准等因素有关。PBC-AIH重叠综合征的发病机制至今尚不清楚,可能与遗传、环境等因素相关。PBC-AIH重叠综合征有其独特临床表现、实验室指标、影像学及组织学特点，因此了解该疾病的临床特征，对其诊治有重要提示作用。二、临床特征PBC及AIH的临床表现多样，大部分患者起病隐匿，早期常无症状,因体检发现自身抗体或生化异常而确诊；部分患者起病急，因急性重症肝炎或肝衰竭而就诊。PBC-AIH重叠综合征患者可有PBC胆汁淤积及AIH肝细胞受损的共同表现，可出现乏力、皮肤瘙痒、嗜睡等不适，随着疾病进展，骨代谢异常、脂溶性维生素缺乏和脂肪泻、高脂血症和皮肤黄色瘤等也有发生。与单纯PBC或AIH相比，其进展更快且易合并其他自身免疫性疾病的特征。杨宁等发现PBC-AIH重叠综合征组黄疸、纳差发生率明显高于单纯PBC组(P<0.05)。YiJiangetal发现干燥综合征是PBC-AIH重叠综合征最常见的肝外自身免疫性疾病,并且PBC-AIH重叠综合征组相比于单纯PBC组、AIH组干燥综合征的发生率、肝硬化相关并发症的发生率、发生感染性休克的风险更高。因此，早期、全面的关注患者症状体征，并以此为提示完善后续检查，对早期诊治有重要意义。三、辅助诊断1、实验室改变单纯PBC生化指标改变以碱性磷酸酶（ALP1谷氨酰转肽酶（GGT）、IgM水平升高为主,AIH患者以丙氨酸转氨酶（ALT\谷草转氨酶（AST\IgG升高为主。因此当胆汁淤积和肝细胞损伤的特征共存于同一患者，应考虑PBC-AIH重叠综合征的可能。作为一种自身免疫性疾病，大量研究证明PBC-AIH重叠综合征与多种自身抗体相关，尽管部分自身抗体不具有特异性，但抗体阳性成为诊断疾病的重要条件。PBC-AIH重叠综合征患者可兼有PBC和AIH的特异性自身抗体。血清AMA特别是AMA-M2亚型阳性对PBC诊断有较高的敏感性和特异性。另外，部分ANA（例如sp100、gp210、抗P62、抗板层素B受体抗体等）阳性在AMA阴性时可作为诊断PBC另一重要标志。AIH患者中，可见ANA、ASMA阳性，另外该疾病中还可见抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体、抗肝肾微粒体抗体-1型和（或）抗肝细胞溶质抗原-1型等。若一位患者血清中同时检测出上述两种疾病的相关抗体，应考虑重叠综合征的存在。然而，仅凭自身抗体阳性并不能直接诊断该疾病，如在部分健康人或其他肝病患者中也可见AMA阳性，多种结缔组织病中也有ANA的检出。因此，诊断过程中要结合患者血清学、免疫学及组织学多方位的指标。相反，部分患者可在病程全程中标志性抗体阴性，因此，密切随访、发现更多特异性抗体对诊断疾病有重要意义。目前随着检验技术的提高，临床中发现多种新型抗体。Himotoetal研究中50%PBC-AIH重叠综合征患者及15%AIH患者p53抗体阳性，PBC患者阳性率仅为2.4%,这种阳性率的差异有助于PBC-AIH重叠综合征的鉴别。抗dsDNA抗体与PBC-AIH重叠综合征相关（PBC-AIH重叠综合征为37.5%,PBC为9.9%,P<0.01）o因此，临床中发现P53抗体、抗dsDNA抗体等阳性PBC患者，应进一步完善肝组织病理相关检查，以便更好识别PBC-AIH重叠综合征。2、影像学改变影像学可为肝病患者提供客观的无创诊断依据，如可行腹部超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、磁共振胰胆管成像（MRCP）等。此外，腹部核磁对发现肝硬化及其并发症、肝癌等也有指导意义。通过影像学检查不仅可以提示疾病，并可除外肝外胆道梗阻、PSC或其他大胆管病变。PBC-AIH重叠综合征患者可能表现为孤立的AIH或PBC的影像学特征，因此，影像学表现对诊断无特异性意义。除上述检查，目前瞬时弹性成像（TE）可作为一种评估肝纤维化程度的无创性检查手段，尤其对于疾病晚期难以行有创检查的患者具有指导意义。有文献通过对70例PBC-AIH重叠综合征患者行TE检查，发现肝脏硬度值（LSM）高于健康对照组，且随着纤维化程度的增加，LSM值逐渐增加。LSM虽然受肝脏炎症程度等因素影响，但其在检测严重纤维化方面明显优于基于4因子的肝纤维化指数（FIB-4\AST/PLT比率指数（APRI）,该项检查有助于评估患者病情及指导诊治，可广泛的应用于临床中。3、肝组织病理学表现肝组织学检查对PBC-AIH重叠综合征的诊断至关重要，在欧肝指南巴黎标准中肝组织病理是不可或缺的诊断依据。PBC的病理特征是非化脓性破坏性胆管炎；AIH的病理表现主要是界面性肝炎、淋巴细胞-浆细胞浸润、玫瑰花环和穿入现象,PBC-AIH重叠综合征兼具PBC和AIH的组织病理学特征。另外，可以通过免疫染色探究肝组织中浆细胞IgG与IgM比值来确定组织学上的主要免疫表型。研究发现IgG/IgM在PBC组和PBC-AIH重叠综合征组明显低于AIH组（中位数分别为1.2、1.1、5.2,P<0.01）,从而得出PBC-AIH重叠综合征患者的免疫表型与PBC相似。肝组织学检查是诊断PBC-AIH重叠综合征重要而可靠的依据，一方面可明确诊断、精确评价肝病分级和分期，并对抗体阴性或指标达不到诊