药物分析课件版 8.7 药物制剂分析1

8.7药物制剂分析AnalysisAnalysisofdrugsinpharmaceutical

preparations制剂分析常用制剂种类和制剂分析特点一、片剂分析二、注射剂的检查项目与方法三、附加剂对测定的干扰和排除四、制剂分析实例五、复方制剂的分析六、一、常用制剂种类和制剂分析特点为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；药物制成制剂的目的为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。因此，药物制成适合于应用的形式即药物制剂中国药典（2015年版）四部（32种）2005版：21种2010版：29种2015版：32种

利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。制剂分析（一）定义符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂1.检验项目和要求不同

制剂分析的特点（与原料药的区别）（二）例VitC

原料制剂（片）[性状]熔点，比旋度外观颜色[鉴别]化学法，IR化学法[检查]溶液的澄清度与颜色溶液的颜色炽灼残渣重量差异铁，铜，重金属崩解时限[含量测定]碘量法碘量法一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”阿司匹林片“水杨酸”葡萄糖注射液“5-羟甲基糠醛”杂质检查的项目不同阿司匹林“水杨酸”≤0.1%阿司匹林片“水杨酸”≤0.3%杂质限量的要求不同如：片剂需要检查重量差异和崩解时限等2.制剂需要进行“制剂通则”的有关检查制剂质量标准的检查项下，除对杂质进行检查外，还需检查是否符合剂型方面的有关规定。制剂方面的检查是为了保证药物制剂的稳定性、均一性和有效性。3.含量测定的方法不完全相同（1）干扰组分多要求含量测定方法具有一定的专属性附加成份：赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测

254nm)注射剂：UV法(λ测

306nm)附加成份赋形剂、稳定剂、稀释剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂、调味剂3.含量测定的方法不完全相同（1）干扰组分多要求含量测定方法具有一定的专属性UV法254nmUV法306nm双波长UV法盐酸氯丙嗪非水滴定法原料片剂注射剂(抗氧剂)片剂注射剂糖浆剂口服浓缩液(USP24)

制剂标准的项目比原料药复杂盐酸氯丙嗪（含量测定）原料：非水滴定法片剂：UV法(λ测

254nm)

注射剂：UV法(λ测

306nm)硫酸阿托品（含量测定）原料：非水滴定法片剂注射剂酸性染料比色法（2）主要成分含量低

(要求方法具有一定的灵敏度)制剂含量测定：强调选择性、要求灵敏度高原料含量测定：强调准确度、精密度（3）含量表示方法及合格范围不同原料药制剂百分含量（%）标示量的百分含量（％）阿司匹林≥99.095.0～105.0VitB1≥99.0(干燥品)90.0～110.0VitC≥99.093.0～107.0肌苷98.0～102.0(干)93.0～107.0红霉素≥920单位/g90.0～110.0（4）含量测定结果的计算方法不同原料药：百分含量＝m测得量m取样量×100％制剂（片剂、胶囊、注射剂等）标示量的百分含量×100％＝标示量每片（颗、ml）测得含量片剂：标示量的百分含量每片含量×100％＝标示量m测得量m取样量×100％＝×平均片重标示量例一：非那西丁含量测定：精密称取本品0.3630g加稀盐酸回流1小时后，放冷，用亚硝酸钠液（0.1010mol/L）滴定，用去20.00m1。每1ml亚硝酸钠液（0.1mol/L）相当于17.92mg的C10H13O2N。计算非那西丁的含量为（

）A.95.55%B.96.55%C.97.55%D.98.55%E.99.72%2、紫外分光光度法（1）吸收系数法：c÷100=C例二．对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40

mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数()为715计算，即得。若样品称样量为m(g)，测得的吸收度为A，则含量百分率的计算式为（

）A.B.C.

D.

E.例3：取司可巴比妥钠胶囊（标示量为0.1g）20粒，除去胶囊后测得内容物总重为3.0780g，称取0.1536g，按药典规定用溴量法测定。加入溴液（0.1mol/L）25.00ml，剩余的溴液用硫代硫酸钠液（0.1025mol/L）滴定到终点时，用去17.94ml。空白试验用去硫代硫酸钠液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）

相当13.01mg的司可巴比妥钠，计算该胶囊中按标示量表示的百分含量。

例4．中国药典（2015年版）规定维生素B12注射液规格为0.1mg／m1，含量测定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，混匀，置lcm石英池中，以蒸馏水为空白，在361±1nm波长处吸收度为0.593，按为207计算维生素B12按标示量计算的百分含量为（

）A.90％B.92.5％C.95.5％D.97.5％E.99.5％例5：维生素C注射液（规格2ml：0.1g）的含量测定：精密量取本品2ml，加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液显兰色并持续30秒钟不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。计算维生素C注射液的标示量%。二、片剂分析一般检查一、（一）片剂

片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂一般片剂的分析步骤1、质量检查2、崩解时限3、片剂含量均匀度检查4、溶出度检查5、释放度的测定包衣片光亮度色泽均匀度包衣完整性.

一、性状色泽光洁度片形完整性硬度素片

要求外观完整光洁、色泽均匀，并具有适度的硬度。

例

取一定量片剂，铺在白色板（或纸）上，在规定光源、光线与片剂的距离下用眼睛观察，检查色泽，黑点，色斑，麻点（坑），缺角，裂缝，花斑，油污等，进行程度和数量的登记。素片（二）片剂的常规检查.一四二三1.片剂的检查项目重量差异崩解时限含量均匀度溶出度≤0.3g/片±7.5%＞0.3g/片±5.0%（1）规定药典附录定义每片重量与平均重量之差异糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查（3）规定超出限度片≤2片超出限度1倍片≤1片（2）方法

2崩解时限药典附录用崩解仪测定定义固体制剂在规定的介质中崩解溶散至≤2mm的碎粒（或溶化、软化）所需时间的限度素片≤15′薄膜衣片≤30′糖衣片≤60′肠溶衣片=120′完整(盐酸液)≤60′崩解(缓冲液)（1）规定37℃泡腾片≤5′（15~25℃）（2）方法不合格时另取6片复试

崩解仪素片的崩解取药片6片，置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均在15分钟内崩解。片剂含量均匀度和溶出度检查二、（一）含量均匀度检查1.定义

检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度凡检查此项的制剂不再检查重量差异2.方法与计算

用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算

A+2.2S=？S=标准差计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值3.判断标准（1）A+2.2S≤15.0另取20片复试,按30片计（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定（2）A+S＞15.0（3）A+2.2S＞15.0,且A+S≤15.0重量差异试验含量均匀度适用范围普通片剂(混合均匀)小剂量片剂或教难混合均匀者检查指标片重差异每片含量偏离标示量的程度特点简便快速准确地西泮片DixipanPianDiazepamTablets【规格】(1)2.5mg(2)5mg含量均匀度取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振摇，使药片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液约60ml，充分振摇使地西泮完全溶解，用加0.5％硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置25ml量瓶中，用0.5％硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣA），在284nm的波长处测定吸收度，按C16H13ClN2O的吸收系数（）为454计算含量，应符合规定（附录ⅩE）。举例105.64100.71104.64104.66100.81101.23104.48100.63101.00102.50地西泮片含量均匀度含量(标示量％)A+2.2s＝5.97小于15.0判断为：合格X＝102.26;A=abs(100-X)=2.26S＝2.06（三）溶出度检查1.定义（释放度、溶出速率）

在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂2.方法

取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，37±0.5℃恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内（45min）取样，经不大于0.8um的微膜过滤，测定药物的溶出量.

溶出仪第一法转篮法第二法搅拌桨法第三法小杯搅拌桨法第一法转篮法转篮分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。转篮旋转时，摆动幅度不得超过±1.0mm。仪器装置：

除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内,加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃，调整转速使其稳定。 取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，

除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。测定法：由不锈钢金属材料制成。旋转时摆动幅度A、B不得超过±0.5mm。第二法搅拌桨法仪器装置：

同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。

用于胶囊剂测定时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm±0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关。测定法：除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100～250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。

第三法小杯搅拌桨法仪器装置：测定法：【检查】溶出度取本品，照溶出度测定法(附录ⅩC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，摇匀，照分光光度法(附录ⅣA)，在240nm的波长处测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的氯氮平对照品适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。【规格】

(1)25mg；(2)50mg氯氮平片（四）释放度测定1.定义

指从缓释制剂、释放制剂、肠溶制剂及透皮碟机等在规定条件下释放的速率和程度。凡检查释放度的制剂不再进行崩解时限的检查。（二）注射剂药典附录注射剂指药物制成的供注入人体内的灭菌溶液，乳浊液，混悬液及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液（二）注射剂液体制剂增加装量药典附录用干燥注射器抽取检查1.装量检查2.装量差异检查无菌粉末检查用5瓶，复试用10瓶用分析天平精密称定注射液的装量检查如下：注射液的标示装量为2ml或2ml以下取供试品5支2ml以上至10ml取供试品3支10ml以上取供试品2支将内容物用注射器及针头抽尽注入标化的量具内检视。具体方法如下：取供试品5支，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇洗净、干燥。迅速精密测定，倾出内容物，容器用水、乙醇洗净，干燥后，再分别称定每一容器的重量。求出每一瓶的装量与平均装量。平均装量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下至0.05g±15%0.15g以上至0.50g±7%0.05g以上至0.15g±10%0.50g以上±5%液体制剂用伞棚式装置检查3.可见异物检查取规定的支数于伞棚边缘处，手持安劲部，使药液轻轻翻转，目视观察，要求不能发现异物如白块、纤维等灯检法光散射法直接接种法和微膜过滤法4.无菌检查微生物检定法6、热原或细菌内毒素的检查热原指药品中含有能引起体温升高的杂质。用家兔法检查注射剂中不溶性微粒和油溶剂的检查三、（一）注射剂中不溶性微粒的检查静脉滴注用注射液（装量＞100ml）检查方法如下：取供试品25ml于滤器中，抽滤至膜尽干，再用25ml水洗涤，并抽滤至干，把膜移至显微镜下观察第三节片剂和注射剂的含量测定片剂中常见赋形剂的干扰排除和取样片剂除有效成分外，还含有淀粉、糖粉、糊精、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸镁及少量的滑石粉一、（一）糖类(淀粉、糊精、蔗糖、乳糖）排除改用氧化电位稍低的氧化剂干扰:氧化还原滴定氧化剂氧化电位KMnO4+1.51VCe(SO4)2+1.44VHNO3+0.94VFeCl3+0.77VI2+0.54V硫酸亚铁

高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片

硫酸铈滴定法例（二）1.干扰配位滴定法OH-硬脂酸镁（润滑剂）排除:（1）掩蔽法以硫酸奎宁片的含量测定为例测定原理掩蔽除去Mg2＋干扰释放金属离子适宜pH指示剂

Al3+5～6二甲酚橙

Bi3+2～3儿茶酚紫

Mg2+9.7～12络黑TpH＜9Mg2+不与EDTA反应

pH＞12Mg2+Mg(OH)2（2）改变pH或指示剂2.干扰非水溶液滴定法

排除（1）掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg（2）提取分离法USP提取（三）滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等1过滤法水溶性药物2提取分离法（四）取样方法片剂取20片或按规定取样（糖衣片取10片），精密称定重量后，除以片数，计算平均片重，经片重差异度检查合格后，再将此20片研细，精密称取适量，按药典上规定的方法测定含量。某些片剂需进行特殊杂质检查注射剂中常见附加剂的干扰和排除二、pH值调节剂酸，碱渗透压调节剂氯化钠增溶剂钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂亚硫酸钠等止痛剂苯甲醇（防腐剂）抑菌剂三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份主药量大，附加成份不干扰容量法或重量法测定主药可溶于有机溶剂有机溶剂提取后测定主药量少光谱法或色谱法可选方法（一）抗氧剂Na2SO3NaHSO3Na2S2O3

Na2S2O5VitC例VitC盐酸异丙嗪

盐酸氯丙嗪

干扰1UV法碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法

氧化还原反应干扰2排除1加掩蔽剂丙酮或甲醛注甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定药物△△△△排除2加酸分解法使抗氧剂分解

排除3加弱氧化剂法H2O2、HNO3排除4提取分离法排除5改用其他方法测定如UV法原料溴量法注射液UV法(含焦亚硫酸钠)例重酒石酸间羟胺（二）等渗溶液Na+

对离子交换法有干扰Cl-对银量法有干扰复方乳酸钠注射液例（三）溶剂油

油中杂质甾醇、三萜类有

UV吸收干扰排除（1）主药量大，取样量少稀释后直接测定（以空白溶剂油作空白对照）（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定（4）容量法测定例维生素K1注射液含量测定ChP（1985）柱色谱——UV法ChP（1990）HPLC法（外标法）平均回收率98.6%RSD=0.24%（n=6）丙酸睾酮注射液含量测定USP（21）柱色谱——UV法ChP（2000）甲醇提取——HPLC法例例碘化油注射液含量测定△（四）其他1.稳定剂例10%葡萄糖酸钙注射液

氢氧化钙、乳酸干扰配位滴定法措施*规定加入量≤5.0%含钙量*规定本品含葡萄糖酸钙量应为标示量的97.0～107.0%2、防腐剂苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干扰UV法氧化还原滴定法酸碱滴定法3、溶剂水干扰非水溶液滴定法排除药物遇热稳定时蒸干后测定药物遇热会分解有机溶剂提取后测定注射液的分析步骤观察溶液的色泽和澄明度鉴别实验检查常规检查：澄明度检查、装量限度检查、热原实验和无菌实验含量测定三、糖浆剂分析糖浆剂指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液其主要药物含量测定时采用重量法、中和法、银量法、络合滴定及亚硝酸钠等测定方法若有干扰时，可用有机溶剂提取后再进行测定四、软膏剂分析软膏剂指药物与适宜基质制成具有稠度膏状外用制剂其质量指标有：刺激性实验、酸碱度、涂展性测定、分层实验、药物释放、穿透和吸收测定、含量测定排除干扰的方法：加热液化后直接测定滤除基质后测定溶解基质后测定提取分离灼烧法双相滴定第四节复方制剂分析复方制剂为含有两种或两种以上有效成分的制剂主要分析途径：不经分离，直接测定

—要求各成分互不干扰经适当处理或分离后测定

—各成分间干扰较大一、不经分离直接测定法（一）在不同条件下采用同一种测定法例：复方氢氧化铝片的含量测定处方：氧化铝

245g

三硅酸镁

105g

颠茄流浸膏2.6ml

制成1000片

氧化铝取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量，加盐酸2ml与水50ml，煮沸，放冷，滤过，残渣用水洗涤；合并滤液与洗液，滴加氨试液至恰析出沉淀，再滴加盐酸，使沉淀恰溶解，加醋酸－醋酸铵缓冲液（pH6.0）10ml，精密加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用锌滴定液滴定。

氧化镁精密称取上述细粉适量，加盐酸2ml与水50ml，加热煮沸，加甲基红指示液1滴，滴加氨试液至黄色，再继续煮沸5min，趁热过滤，残渣用2％氯化铵30ml洗涤；合并滤液与洗液，放冷，加氨试液10ml与三乙醇胺5ml，加络黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。M+YMYKMY=Al3+KMY16.11Mg2+KMY8.64pH4.5时，EDTA-2Na只滴定Al3+pH6.2时，Al3+Al(OH)

↓

pH10时,EDTA-2Na滴定的是Mg2+（二）不同分析方法测定后通过简单计算求得各自的含量例：复方碘口服液的含量测定处方：碘50g

碘化钾100g

水适量

制成1000ml碘精密量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸钠滴定液滴定至溶液无色。碘化钾取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml与曙红钠指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黄色转变为玫瑰红色，取（VAgNO3－VNa2S2O3）计算。（三）采用专属性较强的方法测定各组分的含量

例：葡萄糖氯化钠注射液旋光分光光度法测葡萄糖的含量银量法测NaCl的含量

差示分光光度法双波长和三波长分光光度法解联立方程法吸收度比值法导数分光光度法正交函数分光光度法（四）计算分光光度法双波长分光光度法阿司匹林、非那西丁复方制剂中阿司匹林的测定阿司匹林、非那西丁复方制剂中非那西丁的测定二、经分离后测定各成分的含量常用的分离手段：提取分离法

色谱法：柱色谱、TLC、HPLCGC（一）提取分离后分别测定以复方阿司匹林片为例阿司匹林非那西丁咖啡因性质酸性水中不溶中性水中不溶弱碱性溶于稀酸方法两步滴定法亚硝酸钠滴定法剩余碘量法（二）柱分配色谱－UV法以复方阿司匹林片为例AOH-CH+硅藻土硅藻土PAUV或其他方法(中和法→剩余碱量法)P

蒸干→溶解→UVCUV或其他方法(蒸干→溶解→碘量法)（三）TLC－薄层扫描

（四）HPLC

复方制剂的常用方法（五）GC9