药物分析 第三章 药物的杂质检查

1第三章

药物的杂质检查2第三章药物的杂质检查第一节药物的杂质与限量

第二节杂质的检查方法第三节一般杂质的检查方法

第四节特殊杂质的检查与鉴定方法3第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度二、杂质的来源三、杂质的种类四、杂质的限量检查4

一药物的纯度要求第一节药物杂质与限量

——指药物的纯净程度.是反映药品质量的一项重要指标1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定

——综合评定药物的纯度杂质检查是药物纯度评价的一项重要内容1.药物的纯度52）药物纯度与试剂纯度共同点：均规定所含杂质的种类和限量不同点：a.药物纯度—又称为药用规格,主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品.一、药物的杂质与纯度6b.化学试剂的纯度——是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用.

化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕一、药物的杂质与纯度7例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格

对可溶性钡盐不做检查

检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格如存在可溶性钡盐则导致医疗事故

检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等

化学试剂不能代替药品使用一、药物的杂质与纯度8

一药物的纯度要求

是指药物中存在的①无治疗作用或②影响药物的稳定性和疗效，甚至③对人体健康有害的微量物质2.药物的杂质

为保证药品质量,确保用药安全、有效,必须检查杂质,控制药物纯度.药物的杂质与纯度91）对人体有害的如：砷盐和重金属2）影响药物稳定性如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常——指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-一、药物的杂质与纯度10药物中杂质的来源与种类

——有针对性地制订杂质检查项目的方法和限度

二杂质来源药物中可能存在的杂质

——决定杂质检查的项目二、杂质的来源11

二杂质来源

药物生产过程引入

药物贮存期间引入二、杂质的来源12

二杂质来源(4)合成工艺中使用的设备、器皿可能引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.1生产过程中引入(1)所用原料或辅料及试剂不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等

(3)从药用植物中提取分离过程中引入二、杂质的来源13

二杂质来源例：阿司匹林由水杨酸乙酰化制得++乙酰化不完全水杨酸(杂质)二、杂质的来源＋14二、杂质的来源

酸度：水解试剂带入乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白可溶性淀粉：水解不完全例：15制剂过程中可能产生新物质如：

制备过程中加热灭菌盐酸普鲁卡因注射剂

进一步脱羧转化对氨基苯甲酸苯胺引起毒性反应二、杂质的来源16

二杂质来源

(1)保管不善或贮存时间过长(2)包装不当2贮藏过程中引入二、杂质的来源17

二杂质来源二、杂质的来源18

二杂质来源

例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物

CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定:起封后24小时内使用二、杂质的来源19

二杂质来源例2：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应,生成差向四环素(毒性高、活性低)二、杂质的来源20

三杂质的种类第一节概述—杂质的来源与种类按来源可分为2类一般杂质

——指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.特殊杂质

——指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引入的杂质.三、杂质的分类21

三杂质的种类三、杂质的分类按结构可分为2类无机杂质

——Cl-、S2-、CN-、As、重金属有机杂质

——中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂22

杂质的种类按性质可分为3类信号杂质

——指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.

如：氯化物、硫酸盐等毒性杂质

——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.

如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等三、杂质的分类23

杂质的种类a具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质三、杂质的分类24

杂质的种类

c药物的晶型不同，其理化常数，溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异

如：驱虫药甲苯咪唑，有A、B、C三种晶型

其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫率小于20%三、杂质的分类25

二杂质的种类

必须重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.三、杂质的分类261杂质限量

——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量

杂质限量检查百分表示(%)百万分表示(ppm)限量表示方

法四、杂质限量的检查27写成：2限量计算公式

杂质的限量检查四、杂质的限量检查28

若用ppm表示杂质限量则：注意:①单位是否统一②供试品是否有稀释③表示方法%或ppm四、杂质的限量检查29例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液:标准NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算：氯化物限量是多少(%)？四、杂质的限量检查30规定：含重金属≯百万分之五(5ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？例2.葡萄糖中重金属的检查方法：四、杂质的限量检查31例3.溴化钠中砷盐检查四、杂质的限量检查S==x106

=0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1µg砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4ppm计算：应取供试品量(g)？32规定：含重金属≯千万分之三(0.3ppm)计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？例4.复方氯化钠注射液中重金属的检查方法：四、杂质的限量检查样品50ml20ml25ml依法检查蒸发至

醋酸盐buff(pH3.5)2.0mlL=C.VSV===1.5mlL.SC0.3X10-6X5010x10-6水33一、杂质的研究规范1.有机杂质的项目名称2.杂质检查项目的确定3.杂质限度的确定4.杂质检查方法的选择和验证第三节杂质的检查方法1.已知结构的化学名称；2.不确定的一类物质，以某类物质命名（其他生物碱）3.以检查方法命名（溶液透光率）1.针对性2.降解产物及有毒杂质3.原料控制的，成品不再控制1.安全的前提下，兼顾合理性2.每日最大剂量3.已知和未知杂质的总量1.化学、光谱、色谱等2.限量：专属、灵敏3.定量：准确度、精密度、专属、定量限、线性、范围、耐用性。34第三节杂质的检查方法

三种分类方法比较法灵敏度法标准对照法二、杂质限量的检查方法35操作:平行试验比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.管2（对照管）管1（样品管）二、杂质的检查方法

取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.标准对照法化学法（显色、沉淀反应）36

在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下反应,不得出现正反应.既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量.二、杂质的检查方法

如：蒸馏水中氯化物的检查

5滴1mL0.2mg/50mL4µg/mL灵敏度法化学法（沉淀反应或生成气体）37

例：肾上腺素中肾上腺酮的检查

比较法供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液样品

(0.05mol/L)A310nm规定：A310nm≯0.05二、杂质的检查方法38比较法二、杂质的检查方法色谱法（TLC）

取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质的斑点,与规定限量的对照品斑点比较,不得更深或不得检出，最终判断供试品中杂质限量.样品对照品固肾调经片中乌头碱的限量检查TLC图39

取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质的峰面积,与规定限量对照品溶液或自身低浓度溶液中的主成分峰面积比较,判断供试品中杂质限量.比较法二、杂质的检查方法色谱法（HPLC）0.05.010.015.020.025.0氯霉素二醇物0.05.010.015.020.025.0氯霉素二醇物氯霉素杂质对照品溶液氯霉素二甲亚砜样品溶液40热分析法（TGA、DTA、DSC）酸碱度检查法物理性状检查法（臭味、颜色、挥发性、溶解度、旋光性）比较法二、杂质的检查方法其他方法41杂质的常用检查法二、化学性质的差异一、物理性质的差异

二、杂质的检查方法四、光学性质的差异三、色谱性质的差异42臭味及挥发性差异颜色差异溶解行为差异旋光性质的差异吸附或分配性质的差异（色谱行为）对光吸收性质的差异（光谱行为）一物理性质差异

二、杂质的检查方法43第三节特殊杂质检查2.杂质无挥发性利用药物在室温或加热挥发后,遗留残渣于一定温度加热至恒重,其重量不得超过规定.例：乙醇中不挥发物的检查.一物理性质差异(一)嗅味及挥发性差异

1.杂质有特殊气味：乙醇中的杂醇油（异臭）44第三节特殊杂质检查药物自身无色生产中引入有色的有关物质或分解产物.

一物理性质差异例：磺胺嘧啶原料药颜色检查

——磺胺苯环上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物.(二)颜色差异45第三节特殊杂质检查

根据药物与杂质溶解度的差异例：葡萄糖中糊精的检查

一物理性质差异(三)溶解行为的差异46第三节特殊杂质检查1.药物有旋光度而杂质没有.例:黄体酮在乙醇中比旋度+186～+198一物理性质差异(四)旋光性质的差异2.杂质有旋光度而药物没有.例:硫酸阿托品中莨菪碱的检查,供试品水溶液50mg/mL不得过-0.4°471酸碱性的差异例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲检查甲基橙不得显红色

2氧化还原性的差异

例：氯化物中碘化物检查供试品与含亚硝酸钠的淀粉指示剂不得显蓝

Cl－的氧化电位高(1.35)不能被氧化为Cl2.I-的氧化电位低(0.53)能被氧化为I2

二、杂质的检查方法二化学性质差异483杂质与一定试剂反应产生沉淀间苯二酚中邻苯二酚检查.4杂质与一定试剂反应产生颜色阿司匹林中游离水杨酸的测定5杂质与一定试剂反应产生气体盐酸乙基吗啡中铵盐检查.

二、杂质的检查方法二化学性质差异49

二、杂质的检查方法二化学性质差异例1．阿司匹林中游离水杨酸的检查①杂质来源a.生产过程中反应不完全b.贮存过程中阿司匹林水解50紫堇色（有酚羟基）②

检查原理阿司匹林+Fe3+×（无酚羟基）水杨酸+Fe3+

二、杂质的检查方法51例2．对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查

①

杂质来源生产中引入(反应不完全)贮存中样品脱羧

二、杂质的检查方法52

二、杂质的检查方法②检查原理与方法

对氨基水杨酸钠——乙醚中不溶间氨基酚——乙醚中溶解采用双相滴定法测定,控制间氨基酚的限量.53

色谱法

(一)薄层色谱法(TLC)(二)高效液相色谱法(HPLC)(三)气相色谱法(GC)

三色谱行为差异

二、杂质的检查方法54

根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的解析能力不同(Rf值的差异),加以分离和检查.

三色谱行为差异

二、杂质的检查方法(一)薄层色谱法(TLC)55

三色谱行为差异

二、杂质的检查方法

本法灵敏、简便、快速；不需特殊的设备、费用低；分离和鉴定同步进行.1.TLC法特点56

三色谱行为差异我国药典2010年版一部2484个鉴别条目中薄层色谱鉴别方法1522种,高达61.3％

.

二、杂质的检查方法572.薄层色谱法应用1)杂质对照品法

——适用于杂质已知并有杂质对照品的情况.

方法根据杂质限量,取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液,分别点于同一薄层板上展开,定位后进行检查.

二、杂质的检查方法

三色谱行为差异58

二、杂质的检查方法

三色谱行为差异——适用于杂质的结构不能确定或无杂质对照品的情况.2)供试品自身对照法59例：氢化可的松中“其他甾体”检查供试液:3mg/ml对照液:60g/ml(供试液稀释50倍)判断:供试液的杂质斑点数≯3个,且供试液的杂质斑点颜色≯对照液主斑点颜色.

二、杂质的检查方法60——选用质量符合规定的与供试品相同的药物作为对照品.

二、杂质的检查方法3)标准药物对照法

三色谱行为差异61

根据供试品与杂质的对照品保留时间相同测定各杂质峰面积.

二、杂质的检查方法

三色谱行为差异(二)高效液相色谱法(HPLC)

特点：分离效能高、应用范围广，能准确、快速、分离分析同时进行.62常用的测定方法有五种无杂质对照品时：1.峰面积归一化法2.不加校正因子的主成分自身对照法有杂质对照品时：3.加校正因子的主成分自身对照法4.加校正因子的内标法5.外标法

二、杂质的检查方法

三色谱行为差异63(三)气相色谱法(GC)检查方法:同高效液相色谱法.——用于药物中挥发性杂质的检查,如药物中残留溶剂、农药残留量等.

二、杂质的检查方法

三色谱行为差异64

(一)紫外分光光度法（UV)

二、杂质的检查方法

四光谱行为差异光谱法

(三)原子吸收分光光度法(AAS)

(金属元素的定量测定）

(四)红外分光光度法（IR)

（无效或低效晶型杂质的鉴别）65肾上腺素肾上腺酮紫外分光光度法——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行.

四光谱行为差异

例1:肾上腺素中肾上腺酮的检查

二、杂质的检查方法66

例：肾上腺素中肾上腺酮的检查

二、杂质的检查方法67规定：A310nm≯0.052.方法

二、杂质的检查方法3.限量计算

肾上腺酮的10012/1000100％=0.055％杂质限量=4530.05××68红外光谱（IR）：69一般杂质检查第三节一般杂质的检查

氯化物

铁盐

砷盐

易炭化物

干燥失重

硫酸盐

重金属

水分测定

溶液澄清度

炽灼残渣

有机溶剂残留量

溶液颜色

70一氯化物检查法第三节一般杂质的检查

1.原理

利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大.Cl-+Ag+

H+AgCl712．操作方法(对照法)样品管对照管

第三节一般杂质的检查葡萄糖中氯化物检查1.0mL用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：10gCl－/ml)一氯化物检查法72一氯化物检查法

第三节一般杂质的检查3.结果观察方法暗处放置5min(避免AgCl分解)黑色的背景上自上而下的观察734．注意事项及讨论一氯化物检查法①

平行试验②

加稀硝酸的目的③氯化物的最适检测浓度范围④稀释到40ml后加硝酸银试液的目的⑤

供试品溶液不澄清处理方法⑥

供试品溶液有色时的处理方法

第三节一般杂质的检查74一氯化物检查法

为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.

第三节一般杂质的检查①

平行试验75②

加稀硝酸的目的一氯化物检查法

加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊,避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低.

第三节一般杂质的检查76一氯化物检查法③氯化物的最适检测浓度范围

50ml供试液中含0.05～0.08mg的Cl-,相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml)5.0～8.0ml时,所显浑浊梯度明显.

根据限量取用适宜的供试品量,使氯化物的浓度在适宜的范围内.

第三节一般杂质的检查77④稀释到40ml后加硝酸银试液的目的一氯化物检查法

使产生的AgCl浑浊均匀.

硝酸银加得过早,由于氯化物浓度过大而产生AgCl沉淀而影响比浊.

第三节一般杂质的检查78⑤

供试品溶液不澄清处理方法一氯化物检查法

供试品溶解后溶液不澄清,应过滤,过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗涤,除去滤纸中含有的氯化物.

第三节一般杂质的检查79⑥

供试品溶液有色时的处理方法a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.

第三节一般杂质的检查

80

向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去后再依法检查.一氯化物检查法例：高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.

第三节一般杂质的检查b.外消色法81

第三节一般杂质的检查二硫酸盐检查法

硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较.

1.原理82

第三节一般杂质的检查二硫酸盐检查法

2.操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

样品标准溶液浓度范围

0.1mg～0.5mgSO42-/50ml83

第三节一般杂质的检查三铁盐检查法第一法硫氰酸盐法1.原理

铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较.

84

第三节一般杂质的检查三铁盐检查法

2.操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸铵过硫酸铵50mgH2O50mlH2O

样品标准溶液85

第三节一般杂质的检查三铁盐检查法2)最佳比色浓度a.仪器分析线性范围5～90gFe3+/50mlb.目视比色浓度范围10～50gFe3+/50ml3.讨论标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸)

浓度10gFe3+/ml86

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.

重金属存在影响药物的稳定性及安全性.

铅易在体内积蓄中毒,以Pb为代表.

1.重金属的概念87

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

第二法:炽灼后检查法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.

第一法:硫代乙酰胺法适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,是最常用的方法.

第三法:硫化钠法适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)88

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物.第一法硫代乙酰胺法89

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓冲液)条件下水解,产生H2S,与微量重金属离子(以Pb2+为代表)生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较,不得更深.1原理

90

第三节一般杂质的检查2操作方法样品管对照管91

第三节一般杂质的检查结果观察92

第三节一般杂质的检查四重金属检查法①

标准铅溶液浓度②

硫代乙酰胺试液③

溶液的pH④

供试品溶液有颜色时的处理⑤

干扰物的排除方法3．讨论93

第三节一般杂质的检查四重金属检查法①

标准铅溶液浓度适宜目视比色的浓度范围

Pb2+标准溶液10g/ml

1～2ml94

第三节一般杂质的检查四重金属检查法②

硫代乙酰胺试液

H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.

改用硫代乙酰胺为显色剂（95版药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S,与重金属离子反应.95

第三节一般杂质的检查四重金属检查法pH在3.0～3.5时,呈色较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.

溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大.③

溶液的pH96

第三节一般杂质的检查四重金属检查法④

供试品溶液有颜色时的处理a.外消色法

b.内消色法97

第三节一般杂质的检查四重金属检查法a.

外消色法

Ⅰ.稀焦糖溶液调节

Ⅱ.指示剂调节98

第三节一般杂质的检查

b.内消色法

——与氯化物检查时的处理方法类似

99

第三节一般杂质的检查四重金属检查法⑤

干扰物的排除方法干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,产生混浊影响检查.a.供试品中微量高价Fe3+存在如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查.排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使

Fe3+还原为Fe2+.100

第三节一般杂质的检查b.供试品为铁盐（大量的Fe3+）

Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取

Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黄色）水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法检查.

如：枸橼酸铁铵的重金属检查四重金属检查法101

第三节一般杂质的检查四重金属检查法c.药物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽剂消除干扰

——加掩蔽剂KCN,使锑、锌形成稳定的配合物后,用第三法检查.如：葡萄酸锑钠中重金属的检查102

第三节一般杂质的检查四重金属检查法1.原理

供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离,再按第一法检查.第二法灼烧后检查

适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物.103

第三节一般杂质的检查四重金属检查法2.操作

缓缓炽灼

放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3

500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查

蒸干氨试液注意：做空白试验

104

第三节一般杂质的检查四重金属检查法a.HNO3处理后,必须蒸干除尽NO.3.讨论

b.炽灼温度严格控制：500-600℃

c.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙)蒸发皿.如：盐酸氟奋乃静中重金属检查105

第三节一般杂质的检查四重金属检查法a.HNO3处理后,必须蒸干除尽NO.否则亚硝酸可氧化硫化氢析出硫影响比色

温度越高，重金属损失越多，如铅在700℃经6小时炽灼，回收率仅为32％b.炽灼温度严格控制：500-600℃106

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

c.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙)蒸发皿.

含钠盐或氟的有机药物在炽灼时能腐蚀磁坩锅而引入重金属。107

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

1.原理

在碱性介质中,以Na2S为显色剂,使Pb2+与S2-作用生成PbS的混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得更深.第三法硫化钠法108

第三节一般杂质的检查四重金属检查法

适用于难溶于稀酸但能溶解于碱性溶液的药物中重金属的检查.

如：磺胺类与巴比妥类药物109

第三节一般杂质的检查四重金属检查法2.方法

取供试品适量,加NaOH试液5ml和水20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴,摇匀,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.110

第三节一般杂质的检查四重金属检查法3.讨论

Na2S对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配.111

第三节一般杂质的检查

(二)白田道夫法

(一)古蔡氏法

(三)Ag-DDC法

(四)奇列氏法(次磷酸法)五砷盐检查法112

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,判断砷盐的含量.113

第三节一般杂质的检查反应式如下：黄色棕色114

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法8cm18cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶醋酸铅棉花检查砷盐仪器装置115

第三节一般杂质的检查2操作④加锌粒2g,立即将装妥的导气管B密塞与A瓶,置25-40℃水浴中,反应45分钟,取出溴化汞试纸,比较砷斑.①导气管B中装入醋酸铅棉球②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸③样品、对照品分别置于检砷瓶中,加盐酸5ml与水21ml,再加2.5%碘化钾试液5ml与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴,在室温放置10分钟116

第三节一般杂质的检查3.讨论1)试剂的作用a.KI的作用——还原剂：As5+→As3+

五价砷生成AsH3的反应速度比三价砷速度慢,加入KI使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应,以增大AsH3的生成速度.五砷盐检查法117

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法

①还原剂(表现在3方面)Ⅰ.将五价砷还原为三价砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用118

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法进而促进AsH3不断生成稳定的络离子Ⅱ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-119

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法H2阻碍酸与锌粒反应Zn超电压0.70Sn超电压0.50SnCl2Ⅲ.SnCl2与Zn粒表面形成Zn-Sn齐

——起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生.120

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干扰(1mgS2-)

121

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法d.HgBr2试纸的作用

HgBr2试纸与AsH3作用生成砷斑.

122

第三节一般杂质的检查2)

反应最佳条件a.Zn粒的大小及用量

大小：能通过1号筛（850～2000m）用量：约2g.b.标准砷溶液2ml(1g/ml)

五砷盐检查法123

第三节一般杂质的检查a.供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸处理3)

干扰物的排除五砷盐检查法124

第三节一般杂质的检查Fe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能氧化砷化氢.排除方法：先加酸性SnCl2试液使

Fe3+→Fe2+五砷盐检查法b.供试品是铁盐(Fe3+)125

第三节一般杂质的检查c.共价键结合的砷化物排除方法：进行有机破坏

——酸破坏法或碱破坏法五砷盐检查法126

第三节一般杂质的检查

碱破坏法

a加入氢氧化钙500-600C灼烧

例：酚磺酞

b加入无水碳酸钠碱融例：苯甲酸钠五砷盐检查法酸破坏法加稀硫酸与溴化钾例：葡萄糖中砷盐检查127

第三节一般杂质的检查

4)古蔡氏法特点优点：灵敏度高(1gAs)缺点：Sb干扰五砷盐检查法128

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法(二)白田道夫法

对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.129

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法1.原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的胶态砷,与一定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较,判断供试品中砷盐的限量.130

第三节一般杂质的检查2.白田道夫法的特点优点：不受Sb干扰缺点：灵敏度低

——20gAs2O3/10ml

加入少量HgCl2,灵敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.五砷盐检查法131

第三节一般杂质的检查

(三)二乙基二硫代氨基甲酸银法

(Ag-DDC法)

silver

diethyldithiocarbamate

本法不仅用于砷盐的限量检查,而且可用作微量砷盐的含量测定.132

第三节一般杂质的检查1.原理

第一步：同古蔡氏法生成砷化氢第二步：砷化氢还原Ag-DDC溶液,产生红色的胶态银.

目视比色法仪器分析510nm133

第三节一般杂质的检查2.Ag-DDC法的特点

a灵敏度高0.5gAs/30mlb可仪器测定,还可定量

cSb干扰小五砷盐检查法134

第三节一般杂质的检查五砷盐检查法(四)奇列氏法（次磷酸法）1.原理在盐酸酸性溶液中,次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,与标准砷溶液同法处理后比较颜色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+2AS↓

棕色135

第三节一般杂质的检查2.特点不受S2-,SO32-,Sb干扰灵敏度较古蔡氏法低五砷盐检查法136

第三节一般杂质的检查八溶液颜色检查

(一)目视比色法

(二)分光光度法

(三)色差计法本节内容自学137

第三节一般杂质的检查九易炭化物检查法

易炭化物药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。本节自学！138

第三节一般杂质的检查十溶液澄清度检查法

本节自学！澄清度药物中的微量不溶性杂质。139

第三节一般杂质的检查十一炽灼残渣检查法

本节自学！炽灼残渣有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐（也称硫酸灰分）。本法控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。140

第三节一般杂质的检查六干燥失重

指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示.

干燥失重的内容物主要指水分,也包括其它挥发性物质.干燥失重141

第三节一般杂质的检查六干燥失重

中国药典采用的测定法

常压恒温干燥法干燥剂干燥法减压干燥法

热分析法142

第三节一般杂质的检查

在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.

(一)热重分析法（TGA)(二)差示热分析法(DTA)(三)差示扫描量热法(DSC)六干燥失重热分析法143

第三节一般杂质的检查

测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.(一)热重分析法

(thermogravimetric,TGA)144

第三节一般杂质的检查c.测定速度快TGA的特点分析样品少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.d.可用于判断结晶水或吸附水,

并推断结晶水含量.b.灵敏度高,可达1g以下145

供试品TGA热重曲线WW1测定曲线上平台之间的质量差值计算出样品相应温度范围内减失质量的百分率

第三节一般杂质的检查结晶水失重台阶2可用于药物结晶水与吸附水的区分146草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线ΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2147

第三节一般杂质的检查

测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术.(二)差示热分析法(differentialthermalanalysis,DTA)148···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器⑴热差曲线的直线⑶吸热峰⑵放热峰⑶⑴⑵T(℃)△T热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图149

第三节一般杂质的检查供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生吸热峰供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生放热峰差示热分析法(DTA)曲线150

DTA用途(1)熔点测定

第三节一般杂质的检查熔程T△T=0151

DTA用途(2)定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别

第三节一般杂质的检查△