宫颈癌研究进展及对科室宫颈癌指南更新建议

中山大学肿瘤防治中心放射治疗科妇科肿瘤岗主诊教授叶伟军宫颈癌研究进展及对科室宫颈癌指南更新建议IGABTⅡ期临床试验：疗效与合并症腹腔镜辅助下IGABT

PDR：脉冲剂量率后装宫体未侵犯时如何勾画IGABT时膀胱容量问题Ⅲ期临床试验剂量与疗效研究右宫旁区漏照，9月后复发旧金山九曲花街二维后装与三维后装对照研究剂量提升试验IGABT与IMRT、IMPT剂量学比较IMRT、IMPT低剂量区明显大于3DBT新疆医科大学附属肿瘤医院宫颈癌单病种诊治指南1．疾病概况宫颈癌是全球妇女中发病率仅次于乳腺癌、结直肠癌的第三位常见的恶性肿瘤，死亡率仅次于乳腺癌、肺支气管癌及结直肠癌的第四位恶性肿瘤，在发展中国家妇女中，其新发病例及死亡病例均仅次于乳腺癌，位于第二位。据2012年统计，全球新发宫颈癌528000人，其中448800人在发展中国家，占85.00%，死亡宫颈癌病人275000人。新疆和田、喀什和阿克苏地区等宫颈癌的患病率高达1000+/10万，死亡率高达36.00/10万，远远高于世界平均水平（8.00/10万）。高危HPV的持续感染是宫颈癌发病的必要条件，因此宫颈癌是到目前为止唯一病因明确的可防可治的恶性肿瘤，宫颈癌HPV疫苗（二联疫苗英国葛兰素史克的Cervarix或四联疫苗美国默沙东公司的Gardasil）、宫颈涂片HC2高危HPV半定量检测筛查结合宫颈涂片或活检等程序，极大地减少了宫颈癌的发病率和死亡率，发达国家因此使宫颈癌的死亡率下降了60～90%，使其新发病例仅排在恶性肿瘤的第九位，死亡率更排名在前十位之后，为癌症的最终控制带来希望。3.2．影像学检查：胸正侧位X光片，肝、脾、肾、膀胱、子宫附件、颈部及腹股沟浅淋巴结B超，上腹、下腹CT或MRI检查，因外照射定位CT通常扫描范围上界在胸椎10下缘，下界在坐骨结节下缘,若有足够的CT阅片技能，可不作上腹、下腹诊断CT。若子宫无金属节育环行盆腔MRI，建议加作弥散成像序列MRI（DWI-MRI）以提高盆腹肿大淋巴结检出率；若子宫有金属节育环则行盆腔CT。3.2．影像学检查：骨ECT检查，建议局部晚期宫颈癌及Ⅳb宫颈癌常规行骨ECT检查。若骨ECT考虑骨转移可能，建议相应部位加作MRI检查若发现左锁上淋巴结肿大，行颈、胸CT检查。若初治宫颈癌患者CT/MRI发现腹主动脉旁淋巴结转移或可疑远处转移，治疗后随诊发现肿瘤标志物升高、可疑复发或远处转移时，建议PET-CT检查，为明确诊断提供可靠依据。肾ECT、静脉肾盂造影只在明确肾积水患者中选择性采用。定性诊断指大体分型及病理诊断。大体分型根据体格检查结合影像学表现等分为光滑型（无肉眼明确病灶，为镜下诊断，属国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰa）、糜烂型、菜花型（又称外生型）、结节型（又称内生型）、溃疡型。病理诊断：在新发宫颈癌中，欧美国家80%为鳞癌，20%为腺癌，而中国90%以上为鳞癌，少数为腺癌，其他病理类型少见。定位诊断通过体格检查、影像学检查、病理活检等，明确原发肿瘤及其直接侵犯范围，区域淋巴结及腹主动脉旁淋巴结、纵隔淋巴结、左锁上淋巴结等远处淋巴结转移，肺、肝、骨等远处转移情况。目前分期多采用FIGO2009分期，美国癌症联合会AJCC2010分期。原发性宫颈癌可分为三类：⑴局部早期宫颈癌，包括：Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1；⑵局部晚期宫颈癌，包括：Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳa；⑶晚期转移宫颈癌，包括：Ⅳb；即伴腹膜播散、伴远处淋巴结转移（腹主动脉旁、纵隔、锁上区等）、和或伴血行转移（肺、肝、骨等）。鉴别诊断宫颈良性病变，如宫颈重度糜烂、宫颈结核、生长活跃的息肉、宫颈粘膜下肌瘤、宫颈腺上皮外翻和其他宫颈炎性溃疡等。转移性子宫颈癌，较多见的是原发子宫内膜癌转移至宫颈。宫颈活检可排除上述病变。治疗总原则各期宫颈癌均可选择放射治疗作为根治性治疗手段局部晚期宫颈癌首选同期放化疗。局部早期宫颈癌也可首选同期放化疗，疗效与根治性手术为主的综合治疗相当。晚期转移宫颈癌以化疗为主，辅以个体化治疗（姑息性放疗、生物治疗、最好的支持治疗(包括医疗护理、止痛等对症治疗、心理及精神支持等)等。

治疗总原则2012NCCN宫颈癌指南指出，手术仅适用于部分局部早期宫颈癌，即Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1，不推荐首选用于Ⅰb2、Ⅱa2宫颈癌的治疗（只是Ⅱb证据，NCCN只推荐Ⅱa以上证据的疗法）。同时指出，对于术后可能需行放疗的病例，不主张根治性手术，因为根治性手术+术后放疗的疗效与根治性同期放化疗的疗效相当，但合并症明显高于根治性放化疗。根治性放疗局部早期宫颈癌及局部晚期宫颈癌均可选择根治性同期放化疗。腹主动脉旁淋巴结转移、部分纵隔、锁上淋巴结转移的Ⅳb宫颈癌也可选择根治性放化疗剂量Ⅰa1、Ⅰa2期：近距离放疗±盆腔外照射，处方总量75～80Gy。Ⅰb1、Ⅱa1：盆腔外照射+近距离放疗，处方总量80～85Gy局部晚期宫颈癌：盆腔或加腹主动脉旁区外照射+近距离放疗，处方总量85～90Gy。肿大淋巴结60～70Gy。外照射+后装全盆腔45～50Gy，每次剂量1.8～2.0Gy，外照射结束后再后装，可选择5.5Gy×5次，6Gy×5次，7Gy×4次。原发肿瘤区后装推量照射是宫颈癌根治性放疗中不可替代的，调强放疗等精确放疗不能代替后装放疗

外照射临床靶区（CTV）高危CTV（HRCTV，CTV1），54～60Gy。低危CTV（LRCTV，CTV2），45～54Gy。淋巴结区的CTV勾画，一般包括两侧髂外淋巴结、闭孔淋巴结、髂内淋巴结、骶前淋巴结、髂总淋巴结区。若髂总淋巴结区有肿大淋巴结，或腹主动脉旁淋巴结区有肿大淋巴结，则CTV必须包括腹主动脉旁淋巴结区，上界在肾静脉水平上缘阴道CTV勾画，必须包括阴道GTV边缘3cm以上，若阴道上段有侵犯，则包括全部阴道。若原发肿瘤向下侵犯阴道下段以下，则CTV必须包括全部阴道、部分外阴（阴道前庭、阴蒂、小阴唇等）及两侧腹股沟浅淋巴结区。小贴士

CTV与GTV的区分是相对的，依赖于该病人得到的临床、影像学及病理学检查情况，如盆腹小淋巴结一般为CTV，若PET/CT检查呈阳性，则该阳性淋巴结归为GTV，接受GTV所需的较高剂量。内靶区（ITV）：膀胱、直肠位置改变，治疗体位改变，呼吸运动等。一个体位，仰卧位或俯卧位，并采用体位固定（体膜、真空袋或体架等），等中心照射，平静呼吸，治疗前半小时嘱病人排空大小便，立即喝800ml水或饮料，等病人有胀尿感时立即治疗来减少内靶区移位的影响。计划靶区（PTV）不止一个，上述靶区均有相应的PTV。主要考虑器官容量及位置改变造成的CTV的不确定性误差，体位固定器等造成的摆位误差，靶区勾画不确定性造成的误差等。盆腔放疗外扩边界一般为5mm～10mm。IGRT患者外扩边界为4mm～5mm。后装靶区勾画:靶区GTV：后装治疗前MRIT2加权图像检查结果结合妇检结果。HRCTV:整个宫颈区以及后装放疗时可能浸润的区域（包括MRIT2加权图像灰色区域及临床妇检时阴道侵犯区域）。IRCTV:HRCTV外放10mm并包括放疗前肿瘤浸润区域，与危及器官重叠处修回,在阴道、子宫外区域根据个体情况予以修改。后装靶区勾画:靶区剂量GTV：95～100Gy以上HRCTV：80～90Gy以上IRCTV：60～67Gy以上若全盆外照射45Gy，则后装处方剂量：5.5Gy×5次，6Gy×5次，7Gy×4次。

HRCTV为后装计划的靶区肿瘤剂量。

后装靶区勾画:危及器官及剂量膀胱、直肠、乙状结肠（包括紧贴子宫的小肠）。以4mm宽度勾画腔壁。膀胱的D2cc<90～95Gy。直肠及乙状结肠的D2cc<70～75Gy。等效剂量转换：LQ模型α/β值：宫颈癌靶区为10，危及器官为3靶区：EQD2=d*(10+d)/12危及器官：EQD2=d*(3+d)/5等效剂量转换后加全盆外照射剂量即为总量。处方剂量：外照射45Gy时若后装处方剂量为7Gy*4次时，膀胱D2cc不超过6.1～6.5Gy，则膀胱总量不超过89.4～94.4Gy；直肠及乙状结肠不超过4.2～4.8Gy，则直肠及乙状结肠总量不超过69.2～75.0Gy。后装处方剂量为6Gy*5次时，膀胱D2cc不超过5.3～5.7Gy时，则膀胱总量不超过89.0～94.6Gy；直肠及乙状结肠不超过3.7～4.1Gy，则直肠及乙状结肠总量不超过69.8～74.1Gy后装剂量参数覆盖指数即V100,参考等剂量线所覆盖的HRCTV体积占HRCTV体积之比。高量区即V150，超量区即V200指150%、200%处方剂量所覆盖的HRCTV体积占HRCTV体积之比。高量区在肿瘤内，对治疗有利。超量区需具体分析利弊。高量区、超量区应避免出现在危及器官内。均匀指数＝（V100-V150）/V100，靶区剂量不均匀是近距离放疗的最大特点，均匀指数只作参考。外照射：三维适形3DCRT对原发灶CTV及区域淋巴结CTV作为一个整体，行45.0～50.4Gy剂量，分割剂量为1.8～2.0Gy。若有盆腹肿大淋巴结、宫旁明显侵犯区域，则行二段计划局部推量到总量60Gy或以上。多数采用四野盒式照射技术若照射腹主动脉延伸野、腹股沟浅淋巴结区野，3DCRT副作用大，建议三维调强外照射（VMAT，IMRT）方法。三维调强外照射（VMAT，IMRT）为推荐方法，尤其适用于腹主动脉旁区、两腹股沟浅淋巴区照射时，可明显减少双肾、股骨头受量。采用同步加量技术，CTV与GTV靶区的治疗一次性完成。CTV1给予55.0Gy，CTV2给予45.0Gy，GTV给予60Gy，共25次，每周5次，5周完成。若转移淋巴结短径大于2cm，或外照射后退缩不理想，重作CTsim

残留淋巴结区推量照射。有条件单位可开展IGRT在线校位，明显提高治疗精确性。二维等中心四野盒式照射若病人因各种原因，不能接受CT模拟机定位，则采用体位固定下，X线模拟机定位下的等中心四野盒式照射。必须注意的是，照射野的设计，仍必须结合病人的妇检结果、CT或MRI影像学结果来确定靶区，进行影像指导的个体化设计，避免靶区漏照。等距离外照射技术落后，误差大，剂量不合理，必须抛弃。后装治疗方法分HDR、PDR、LDR三种，疗效相当。我国均为HDR。腔内后装：Fletcher施源器（宫腔管+两阴道穹窿卵圆球）及Vienna施源器（宫腔管+阴道穹窿环）、宫腔管+阴道模施源器三种，我院使用Fletcher施源器。腔内+插植后装：分模板插植及徒手插植两种。中山大学肿瘤医院叶伟军主诊教授岗所有宫颈癌均采用宫腔置管+经宫颈、阴道、外阴插植，不作麻醉，均顺利完成操作，取得了靶区剂量分布好、膀胱、直肠、乙状结肠受量较低的较理想的后装放疗计划，包括阴道狭窄、闭锁，肿瘤侵犯宫旁区、阴道旁区、阴道口、外阴、直肠周围等患者。徒手插植优点：直视下操作，布针灵活，进针部位、数量、路径、深度可调，避免损伤正常组织，适合所有患者，可无需麻醉置放。而模板插植由于针孔、针道固定，容器体积大遮盖肿瘤，需实时引导下置针，常需全麻，部分患者不合适，限制了临床应用。缺点：需有经验的专家慎重操作，否则布针不理想造成靶区漏照。IGABT步骤个体化靶区设计：明确宫体、宫颈、阴道HRCTV及IRCTV范围个体化施源器方案的设计：根据靶区的范围决定。小靶区可采用三管腔内治疗，推荐宫颈插植加宫腔置管以减轻患者疼痛；若靶区较大或偏心，宫腔位置靠近膀胱，采用宫腔置管加组织间插植，进针路线采用外阴、阴道壁、穹窿部、宫颈等处，采用4针至9针。CT引导下调整施源器深度。设计IGABT计划、治疗等。大量宫腔积液的患者后装：宫腔双管

易引起宫腔种植转移，全宫腔粘膜及粘膜下区均应包括在HRCTV内，此时单管宫腔内置入必然导致靶区漏照，建议采用双管置入两侧宫角区，宫颈部再置入4针以上插植针，保证全靶区覆盖。后装急诊阴道大出血、大量宫腔积液合并感染，必须紧急处理。宫颈肿物大出血或大量宫腔积液者通过每周二次肿物内插植，一般2～4次可止血，避免了子宫动脉栓塞的介入手术，或因肿物明显缩小，宫腔积液者即可行宫腔引流。后装急诊剂量不计入总量。急诊后装后再开始CTsim，行常规体外照射及后装放疗。宫腔积液患者放疗期间每周宫腔引流1次,合并感染者同时使用抗菌素治疗。后装则采用宫腔双管加宫颈插植，以保证全靶区覆盖。根治性术后放疗。⑴术中盆腔淋巴结肉眼残留或术后病理示盆腔淋巴结转移。两宫旁区、主韧带、骶韧带残端见癌。需术后同期放化疗。⑵术后病理发现宫颈深肌层以上受侵，淋巴血管间隙受侵，需术后放疗，建议采用术后同期放化疗。⑶术中发现阴道切缘距肉眼肿瘤边缘不足2cm或术后病理示阴道残端见癌或残端见VAIN2或3级，需术后放疗，采用阴道腔内后装放疗（结合外照射），总量60～70Gy。姑息性放疗以前未行放疗或位于以前放射野外的腹主动脉旁区、纵隔、左锁上区等远处淋巴结转移灶、宫颈癌骨转移等血行转移灶。放疗后野内复发，预计放疗带来的得益超过放疗可能带来的副反应，并取得患者的知情同意的情况下，也可酌情行姑息性放疗。化学治疗根治性同期放化疗、术后同期放化疗，化疗采用以铂类为基础的化疗。建议：顺铂周疗，30～40mg/m2，放疗第1、8、15、22、29和36天。PF：DDP50-70mg/m2+5FU4g/m2（96小时持续静脉滴入），放疗第1和29天。新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NAC)手术前行2～