药理学第17章 抗中枢神经系统退行性疾病药

1第17章

抗中枢神经系统退行性疾病药医学院药理学系2神经退行性疾病：慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)3

antiparkinsonismdrugsdegenerativediseaseincentralnervoussystem

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）

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阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）

ThereisnocureforPDandADtillnow.DengXiaoPingFormerpresidentofUSAClinicalsituation——四组征候群

（1）静止性震颤（2）肌肉强直或僵硬（3）运动迟缓（4）共济失调

帕金森病（震颤麻痹，paralysisagitans）可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）6黑质-纹状体通路（DA）

PD主要是纹状体内缺乏多巴胺所致，病变部位在黑质-纹状体多巴胺能神经通路生理状态下：PD时：DAAchAchDA+脊髓前角运动神经元-脊髓前角运动神经元+脊髓前角运动神经元-脊髓前角运动神经元

多巴胺学说得到以下事实支持1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。3.破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。9氧化应激-自由基学说DAH2O2，O2－MAO正常氧化应激OH·清除破坏DA神经元膜功能直接破坏细胞DNA神经元变性10拟多巴胺类药多巴胺前体药——

左旋多巴(levodopa,L-dopa)L-dopa口服氨基酸脱羧酶多巴胺氨基酸脱羧酶多巴胺L-dopaMAO-B…COMT代谢进入血、外周组织进入中枢

MAO-A…COMT代谢~1%~99%12临床应用抗帕金森病，帕金森综合征

抗精神病药引起的锥体外系不良反应无效??①起效慢，用药2-3周现体征改善；1-6个月获得最大疗效。②对轻症和较年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。③对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。132.治疗肝昏迷

levodopaNA

使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。14不良反应

1.早期反应胃肠道反应：DA兴奋CTZ中D2R

饭后服药、D2-R阻断药多潘立酮可减轻心血管反应：直立性低血压（30％）：DA作用于交感神经，反馈性抑制NA释放，DA作用于动脉壁DA-R——扩管

DA作用于心脏βR——心动过速、心律失常152.长期反应运动过多症：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者发生率90％，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：服用1年后，40－80％出现症状波动（轻症），“开－关反应”（重症）。L-DA＋AADC抑制药/MAO抑制药减量或停药1-2周精神障碍：10－15％出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗16L-Dopa增效药——AADC抑制药:

卡比多巴（carbidopa,α-甲基多巴肼methyldopa）

苄丝肼（benserazide）不能透过血脑屏障，仅抑制外周AADC。心宁美（sinemet）：卡比多巴＋L-Dopa1:4或1:10L-dopa口服AADC多巴胺AADC多巴胺L-dopaMAO-B…COMT代谢进入血、外周组织进入中枢

MAO-A…COMT代谢~1%~99%18L-Dopa增效药——MAO-B抑制药司来吉兰（selegiline）低剂量对肠道MAO-A无作用，抑制中枢DA降解与L-dopa合用，增加疗效，降低后者用量，减少外周副反应，消除“开－关反应”。抑制黑质－纹状体的超氧阴离子和羟自由基形成，与抗氧化剂VitE合用治疗PD。19L-Dopa增效药——COMT抑制药

硝替卡朋(nitecapone)，

托卡朋（tolcapone）

DA3-O-MDL-DopaCOMTAADC不易通过血脑屏障，在外周发挥作用，增加L-DOPA进入中枢的量20多巴胺（D2样）受体激动药

——溴隐亭（bromocriptine）

（highdoses）激动黑质-纹状体通路D2R

——治疗PD，＋左旋多巴，减少症状波动和开关现象

（lowdoses）激动结节－漏斗通路D2R，抑制催乳素和生长激素释放

——闭经或溢乳、肢端肥大症、垂体瘤

促多巴胺释放药——金刚烷胺（amantadine)疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药见效快，持续短，数天可达到最大疗效与左旋多巴合用和协同作用作用机制1.促进纹状体中残存的DA能神经元释放DA，抑制DA的再摄取2.直接激动DA受体和较弱的抗胆碱作用3.抑制NMDA受体。L-dopa口服多巴胺多巴胺L-dopaMAO-B…COMT代谢进入血、外周组织进入中枢

MAO-A…COMT代谢AADCAADC多巴胺受体卡比多巴硝替卡朋司来吉兰溴隐亭金刚烷胺23中枢M胆碱受体阻断药苯海索(trihexyphenidyl,安坦）适应证：轻症PD不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴与左旋多巴合用，使50%患者症状进一步改善抗精神病药引起的PD综合征脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹不良反应:与阿托品相似24

第二节治疗老年性痴呆症药25老年性痴呆

由器质性的脑损伤导致的智能障碍表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失分为原发性痴呆（阿尔茨海默病，Alzheimer’sdisease,AD）和血管性痴呆（vasculardementia,VD）2627老年斑（SP）28胆碱酯酶抑制药

NMDA受体非竞争性拮抗药

美金刚

β分泌酶抑制剂非甾体抗炎药自由基清除剂

AD疫苗脑代谢激活药改善脑微循环药钙拮抗剂

选择性M1受体激动剂多奈哌齐石杉碱甲他克林加兰他敏利凡斯的明美曲磷酯29胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine)第一代中枢可逆性AchE抑制药激动M和N受体促进Ach释放（M1受体）多与卵磷脂合用，可延缓病程6－12个月。不良反应：肝毒性30胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（HuperzineA）强效、可逆性中枢AChE抑制药，治疗各型AD。多奈哌齐（donepezil）第二代可逆性中枢AChE抑制药，治疗轻、中度AD患者，肝毒性较他克林轻。31胆碱酯酶抑制药加兰他敏（galanthamine）第二代，无肝毒性利凡斯的明（rivastigmine，卡巴拉汀）选择性抑制大脑皮质和海马AChE美曲膦酯（metrifonate，敌百虫）唯一以无活性前药