药理毒理资料

申请分类：新药申请原收审号：CXL01885注册分类：化学药品第二类药品名称：利塞膦酸钠（三）申报生产药理毒理研究资料资料项目名称：药理毒理研究资料综述资料项目编号3-16研究机构：北京怡丰康泰医药生物技术开发昆明积大制药生产单位：昆明积大制药申请联系人：刘春霞（昆明）冯朴纯（北京）申请联系人5031010-84476391(冯朴纯)：昆明高新技术产业区北区第M1-10-7号地块650106北京东城区东直门外大街48号东方银座写字楼9层D-E100027份药品虑注册漏申请港人名肉称：笑昆明涛积大锤制药蚂有限堵公司坐北京逢怡丰熔康泰沟医药叨生物吃技术虽开发仔有限奥公司秃16身号资宏料目嘉录陪16罢.1边品种例简介毅16锹.2执药效皱学把16咸.3阔药代啊动力疤学叉16皆.4现药理促毒理雹学斧16岗.4骑.1西一般痛药理梁16亭.4敬.2鼠急性画毒性脉16志.4宜.3触长适期毒宰性试佣验迅16弱.4牌.4奸特殊虹毒性及试洋验献16接.4涝.5钥致突即试验砌16腿.4遗.6规生殖挂毒性衫试验鼓16逼.佛药理减毒理扛研究重资料厌综述蒜16悬.1冲品种圆简介姓本品晓通用槐名为慧利塞纳膦酸冬钠榨(R她is职ed痰ro震na顽te柳s凡od街iu糠m)附，箭属于鸣第三亏代爪双膦精酸盐出。亭长期狱的临旧床研箭究表遗明，星利塞灵膦酸垒钠具伏有抑薯制破角骨细婶胞形盆成的狱活性攀，从绩而抑碰制对逃骨的熄吸收核作用换，是愧一类舟有效鼻的骨陶吸收茫抑制左剂。毯它还夕能与畏骨羟引磷灰蓬石结剖合，笨抑制依其生政长和卸溶解便，从技而干奇扰破萝骨细液胞对赔骨的胁吸收够作用灶。嘴利塞镜膦酸巷钠闻薄膜维衣片闹19芽98宗年首狗次在值美国味上市赛，剂仗量3揪0勇mg挥/望片，摆用于恢治疗台变形御性骨既炎妄（亲Pa困ge扶t’文s剂病）妻，商度品名独：A泡ct些on愤el谅。唇19俘99质年F绒DA烂批准规利塞未膦酸扩钠枪用于孕激素康引起能的锡骨质食疏松溜症较，用来法：总5旧mg匪/日旅，同顽年5槽mg滥的利者塞膦馒酸钠窃薄膜品衣片将在美题国上竖市通。款20酒00末年4软月F茄DA令批准扒利塞寻膦酸肥钠用设于防惜治绝是经后因妇女浇的避骨质寨疏松蛮症少，用耍法：置5太mg哭/日者。流现利编塞膦崖酸钠海5桌mg狮和茫30拢mg叨薄膜根衣片键已在形美国赖、瑞按典上象市，脆分别眯用于泊防宁治伞（激膝素引抖起及喝绝经乘后妇赠女）逆骨质火疏松腐症湿和仆变形尺性骨垒炎醒。骑经S飞FD冰A网演查询息，截樱止到滑20打05武年7懒月，东国内翠有两废家获矮得引利塞泻膦酸支钠原朵料及集片的研新药绪证书故和生息产批嫩件。挖常州酱华生宵制药耳有限视公司鱼于代20逝04驰年3本月获悉得新按药证涝书和伞生产馒批件场，痰河南火天方沸药业梁股份满有限止公司文于疼20睁05翼年5好月获里得新都药证迁书和顾生产骨批件牵。阔国内永尚无姨利塞业膦酸象钠原动料及彩片进猫口。宜骨质戴疏松做症在烂欧美碑及亚执洲各丢国已炭成为敏危害乎老年或人健貌康最床为常到见的座疾病讽之一倚，全哗世界薯患者坦人数然超过肿2援亿，邀已成尊为全银球第法7巧位的傻常见莫病和做多发员病，径仅美辟国、驼西欧精、日墙本就沫有魄75断00卸万人酿患有订该病皂，每庭年治讲疗及帅住院微费用含高达汽25均0廊亿美凶元。俭我国接也同缘样表愿现出颂这一竭趋势最，老概年人旁的绝炊对数搁量已昂占世鹊界第动一位昌，在还我国群的老蚂年人愤口中贡，女50储～贸60辰岁人菊群骨圆质疏款松症胜发病肝率为累21宏%贤，东60礼～俭70住岁为弱58窝%昏，呈70早～婚80鸡岁为组10穷0%踏。据扩初步踢估计核，我优国骨膨质疏挨松症埋患者鹅约有先1蠢亿人鞋以上阁。燃由于顿本品慰系仓20爽02晨年1弃2月队1日迹前好申报宏的品瓣种，联根据饰20傻03调年4网月4范日教国家三药品添监督询管理肾局颁戴发的狐临床月研究晕批件践的内栽容，摔利塞碍膦酸驼钠注掌册分雕类为耐化学各药品如第二父类新额药。硬因此但本品尾类别疏仍为忘原《摧新药炕审批楚办法徒》规静定的草第二爱类新央药，即此次做申报逼生产拼资料揭按照爷《药瓜品注调册管选理办室法》呼化学贩药品咬注册欢分类盲第3疼.1卫类的喊要求动整理朝。么我司策申报夫利塞民膦酸锦钠片梨的规扮格为酬5m蜘g/锋片。白适应肠症为凯：壁治疗箭女性季绝经散后骨惠质疏封松。发预防奥女性卡绝经竭后骨挂质疏弹松。之治疗矿因长到期应煤用皮哀质激脉素治店疗引袜起的尘骨量践减低羽或骨左质疏沙松。洪变形触性骨座炎汁（P但ag怠et限’s膀病）管。泛用法诊用量科：预巾防和阿治疗享绝经董期后筋妇女来的骨虚质疏脉松和渔长期故应用施激素闷引起羊的骨射质疏繁松：危5m境g谅/日砍，扫每日顾一片版；坦变形除性骨盘炎扬：3贼0静mg纳/封日迁，双请严鸭格遵夫照医鬼嘱。侄服用发方法港：晨者起后话用足田够的乏温水头（炉≥则12唐0m篇l）者整片烘冲服锦，不骨要吮梁吸或糖咀嚼润。因芝食物好和饮识料可幸影响泉利塞断膦酸标钠的招吸收英，晨林起后稻服用池，在村早餐良前3栏0分鸽钟服松用。骂其他冰时候蛮请在务进食图2小弓时后乓服用缩，服驳用后钓30麦分钟蛙内不菠能平辅躺。恨如食规物中愉无足置够的半钙及外维生茧素D玩，应保同时呀补充问钙及怖维生刑素D骆，但句利塞横膦酸抬钠与炼钙不挥可同捡时服忙用。权16贼.2校药效旁学躁Ri循se隙dr弟on负at板e转在动缠物骨勤质疏粘松模馅型中鉴抑制耕骨组斤织的殊再吸南收。机大鼠糖皮下斑注射收最低词有效挠剂量羞为炒0.筋00葱6-桐0.她01钥5m矛g/信kg霸/d辽。在筐OV夏X（餐卵巢浇切除伴）大妖鼠模押型中鹿，弄Ri县se骡dr弱on歼at打e哭能完叙全的总抑制撒OV柴X导俯致的触骨质逼丢失速和骨最小梁彼的破垦坏；蚂能防浸止O只VX对导致市的股授骨颈炎强度尼的降胸低；粉Ri务se避dr平on壶at贫e仙在用央药停尤止后垮仍能植长时岭间能何抑制步OV灶X诱啊导的抢骨组灯织丢炊失。护这可赵能是医由于石Ri弯se杰dr矮on眯at然e在宏骨组角织中贪沉积药，其恩半衰垃期长裤达数雄年引在起的伪。在棋OV专X大孕鼠模严型中猴，如碌果在意OV鼠X之罗后立呢即给碧予泪Ri侧se去dr幕on梨at瞒e卸，或遥者已台经发还生骨忠组织泡的丢纪失后奉再给摆予驱Ri绣se呜dr臭on晕at那e夕，均套可有财效防住止骨熄组织府的丢领失（僵或进狼一步恐加重助）；皮Ri屯se罢dr亚on萄at有e鼓的效撑应与拾总（戴累积早）剂屠量相贝关。汽在正凤常大舱鼠中眉，曾Ri前se砍dr贼on星at察e么也能泉抑制绩骨组蹦织的栽再吸溪收，腐并增盟加B伯MD爆。在店OV检X白每鼬模漫型中泄（为划期3约个月笨的研芳究）北，即夸使O专VX丛对上义述参乱数没须有产诊生影宽响，慌Ri触se捉dr病on毯at沉e窃也能洗增加曾BM杰D，振改善争骨小亲梁结扛构，合并增瑞加脊勿椎骨宫的强勇度。蜻在O坏VX冤小种询猪模见型中呆（为灶期8苏个月怒的研冈究）原，O若VX夹和卡Ri胡se蹲dr始on疏at拾e励对小答种猪蒸的B倾MD短和脊舰椎骨惯的强眨度都呢没有钓影响莲。肠在几告项破唱骨细汇胞引腾起的臭骨质旷再吸穗收和岭骨质他丢失膀模型弯的试嗽验中忍，泡Ri锡se钓dr已on误at深e谋对骨箩组织非的再礼吸收规及骨油质更秆新产职生剂性量依救赖性膛的抑淡制作险用。监在肿别瘤模滋型中醉，主猫要通退过抗裂破骨跳细胞监作用蹲，爸Ri棉se往dr随on耐at仍e莫减轻买肿瘤押引起锁的高赏血钙燕症和阀骨质仪溶解宰。在温关节城炎模泼型中扣，核Ri昂se星dr犁on廉at捧e援对骨茶质的咸增生载和破杯坏也尚有一举些有欲益的革作用挠。试喜验中岂无论嫂每日棒连续毯给药霸或间订歇给挠予R威is挖ed亩ro扎na沈te怜均可尿观察愁到该劣效应宜；而抵且，拴在停脾止给娇药后炮，效贼应还足可维摸持相恭当一何段时绩间。谷在骨步盐沉串积、诱自发径性骨占折发而生率拉、机娇械性恒骨强碧度等喉方面即，肝Ri屈se汪dr习on附at什e阔都显乐示出倦良好辜作用嘴。剑16尚.3队药代步动力例学蓬窄钢利塞食膦酸命钠结浪构中甩无发废色基找团，奖亦无深可衍括生的孟基团茄，并鄙且由牌于本牛品抗通骨吸撕收作妹用强左，使凯用剂洞量低时，其机药代裙动力扔学研切究较桑困难书。文到献报印道比具较有舟限。祥在一绣项随倾机双顾盲安础慰剂胡对照冷试验更中，钢46般名健秋康志排愿者辞口服托利塞醒膦酸啊钠2率.5槐、5劣或3融0m探g每充天，旷Cm阻ax授分别若为0坐.4绪1、显0.休94知和5坡.1这ng牛/m筑l，艳AU桥C分半别为痒1.例8、明3.律9和龄21谎ng臭/m歪l泼·漆h，库尿排缎泄量湿分别斩为2嘉2、断63危和2咽60时µ观g，救均呈拉剂量就依赖脊性，着且三典种剂径量的对Tm早ax社和肾办清除岗率（荡CL埋r）技无明斗显差犁异。蓬本品飞口服速吸收桃较快御，达鉴峰时般间约涌1小菠时，肯连续歼给药夸57惯天后迟可达繁到稳谊态血睡药浓佛度。色口服嫩给药脑30探mg枣的平塘均生牛物利达用度上约为来0.惧63楚％。燃在一镜项临四床试症验中克观察停饮食把对药粮物吸衬收的践影响对发现壮：正谨餐后幅2h茶和早药餐前芳0.玉5h锤给药绒，利狠塞膦除酸钠饶吸收顽程度接相似代；而着饭前筑1或品4h还给药谈吸收剪程度湿明显紧提高先。与萝饭后夏2h辩给药凯相比督，饭劳前0念.5牌、1著或4脉小时拢给药葬的峰申浓度谈分别迹大2侨.8能、3糕.5桐和4要.1匠倍。凯24古小时垦内人巴体吸野收的曲药物散中约宫有一秋半经冬尿排仔出，布静脉亚给药牛28碰天后竟，8逼5%好的药野物经评尿排熄出。呀平均漠肾清画除率绪为1进05皂ml断/m岂in另，平窑均总规清除窑率为稠12拖2规ml早/m兽in宿，这愧主要辣由药询物骨数吸收手造成更的差腥异。烦未吸签收药价物以凝原形菠由粪粘便排丛出。极本品劫吸收掏后初肿始半菠衰期喝约1柿.5戴小时崖，终箱末半昏衰期达约4招80艘小时欺，这蜡可能尤是由符于利品塞膦寨酸钠蛙从骨总组织仰上解馒离引汪起。止利塞络膦酸祥钠的串药代茶动力奴学在畏不同腰性别旁间无袋显著宽差异县，肝态功能蒸对药护物基营本无病影响砖。在桂老年就人和拘年轻妥人中荒本品现的生而物利秩用度他和代企谢相脏似，商无需樱调整简剂量膜。但减利塞姨膦酸元钠的年肾清射除率负和肾语功能折的降要低有顿明显诚关系白，随心着肌竞酐清智除率烛的降盐低而浓稳定蚂减少月。钻16霞.4葬药理虽毒理枣学新16臣.4挎.1倍一般该药理阔：汇在下奴列试沉验中套，原Ri逐se谢dr讽on作at钻e尊对动移物各忠系统燃均未侵产生宋影响它：对既小鼠凉神经掏药理伏研究饼，对帜小鼠习自发塑性运围动的编影响蔬，戊竿四唑样诱导唇的小乞鼠惊龟厥试测验，评醋酸饼诱导所的小陪鼠扭反体实膏验，抗巴比者妥诱霉导的凡睡眠程时间租试验标，雄童性小鹅鼠胃蜂肠推潜进作主用的茫试验普，对翅止血净功能颂的影谅响，余对大座鼠肝送功能末、胆饺汁排扯泄和倾利尿站作用坡的影筋响（毯30驴mg爷/k平g递以下令无影饼响）渗，角摘叉胶鞭(c掘ar伙ra键ge佩en之an勺)蛛诱导戒的大递鼠肢紧爪水斩肿试汉验，就对大昼鼠体情温的梢影响不，对盗幽门节结扎碰大鼠工胃酸俭分泌联功能杰的影红响，鲁静脉像给药堤时对纳麻醉半狗的姓急性漫血流追动力标学研投究，己对孕苗大鼠险及未蛛孕大桃鼠离申体子候宫的此影响汁，对朱豚鼠门离体列右心丑房的裙影响靠，对阳豚鼠凳离体控回肠定的自挖发性叠运动交的影址响和魄对乙答酰胆轿碱、锣组胺善、氯辈化钡虚的拮鬼抗作幼用。艘总之铅，R原is浮ed声ro理na屠te间除对甚骨骼油外，瞎对全除身其厌它各疲系统咬基本递无影轨响。受16斧.4狭.2拾急性垒毒性认：订小鼠前禁食返后口工服R锯is雄ed包ro如na云te册原料改药的驱LD友50艇为1稻57手4霸mg屿/k土g剖，主叠要中斜毒反升应为阵活动芒减少立，颤波抖、吹摄食猪量及阻体重海下降秀、体讨温降忌低，幸最后壁死亡庆。死贺亡动负物剖奉检发广现胃付肠道捞严重复胀气宏，死染亡时仿间在封给药益后2辉小时笨-运9天雕不等蓬。哀文献床报道箱大鼠窗、小买鼠和豪家兔菜可以危耐受隔的最外大单贡次口眼服剂忘量为交2g拘/k此g，得按剂狡量/愉体表奖面积垦计，林大鼠丑的最旗大耐鸣受剂唉量是哈人预佛计使猴用量井的6友66叨倍，习小鼠心则达追到了慨33从3倍箱。更畏高的妹剂量革会导困致死诸亡。才家兔票3m仍g/笑kg扬、狗股4m拢g/赵kg查、大原鼠/饶小鼠遮25马mg幼/k山g单赌次静理脉注咐射均贞能耐该受。狡静脉主注射蔽的耐梁受剂满量约附为口崭服剂柱量的血1%潮，这组表明匹口服哗的生旺物利壮用度熊仅为自1%闷左右裕。在泄死亡呀的狗洞、大再鼠和于家兔越中，瞎无论锈静脉昼注射律还是共口服指给药蓝均发蚂现药猎物对刃胃的交影响站，大弄鼠静滤脉给遵药2掌天的耕实验赠中观速察到逐药物这引起像的胃蛮水肿谁。试狠验发鲜现静扫脉注孝射倍Ri回se烂dr这on架at暴e践也能角对动须物产天生胃迈部刺勇激作云用，纵尽管季药物充和胃谦粘腊标无直令接接沿触（劝药代太实验府没有幻发现沸药物贺通过假胆汁窑分泌甲）。执16适.4建.3姐长剑期毒重性试跨验：腐1.聋小于苦6个缩月重维复给排药毒夕理研竞究：朱荡天用狗龟、小浑鼠和好大鼠烧进行迟了1由4项直Ri开se弱dr集on落at餐e重庭复给闹药实昼验，捉所有浩的毒各性实裹验结输果都玩表现揉出与抵剂量将和给谨药时连间的艘相关逗性。鹅为样8m桶g/窜kg捎是狗徒口服卫给药榴出现榜毒性仰反应巡的最筒低剂产量。涨最敏董感地房反映宏出毒俊性作惑用的青指标利是A滴ST锤,利AL摧T和厅SG狠OT血。这雁个剂伙量同牺时引他起了屋肝脏愉萎缩足，肾俩坏死高和一产些睾市丸变访性现绵象（尺如睾晕丸萎否缩和厕精子隆生成眨停止亭）。演大鼠么的毒复性剂扮量范刚围很棕大。隐在一昨项1渔3周哥的给许药实淹验中染，8鞋mg黎/k惩g是胳该实椅验的惜最大证安全详剂量姑，1叶6m式g/咱kg恳时出耽现了随一些蹦毒理站学变提化：趋血尿蜘，睾漂丸萎貌缩和牵进食柄量下祸降；击32椅mg国/k董g剂允量时炮，出欺现A燥ST矛,寒AL悲T上租升，拒体重垒下降暮，进则食量砌减少碌，胸虾腺重橡量减醒轻和赤肾小捕管坏发死；钉当剂锁量达母到6糊4m廊g/酒kg裂时，寄中性织粒细裕胞、枣WB诸C、垫BU愁N和初甲状垒腺/本甲状药旁腺傻的重因量增睬加，吨前列挥腺、简精囊鹿和睾悄丸重辱量降悠低，孝伴有微严重监的肠泪胃炎挥。在喂13宰周的昌实验禾中，疏低于挣16与mg繁/k朗g的蓝剂量家是无挑毒的涛。命小鼠少是对园药物稳反应背最不冈敏感半的实娱验动氧物。捎在一公项1执3周稻的毒盆性试蓝验中他，3雾2m惨g/梳kg幼的高奶剂量夹没有派引起更毒性代。但掘是在箩一个妇20巴周的翻毒性晕试验巧中，韵16钥mg功/k息g/身d组疫有两赏只小蠢鼠死哀亡，数并且产所有换组的衣小鼠炒都出磨现了很体重准下降扬和胃冶部膨日胀。书这表明明，皱小鼠革长期烫给药胞的安垫全剂佣量应少该在倡16盐mg雄/k吊g/芬d以叛下。纽2.完大鼠耻6个珍月和扑1年沈的经织口给壤药毒砖性实吐验：本在6接个月丧的大掉鼠毒谨性试单验中衡，R黄is值ed舒ro邻na石te饭1降6减mg睁/k腰g盏/d烂和3半2m毯g/谈kg膜/d录组均五有动获物死担亡。盛药物润导致毅动物敢胸腺俘和淋燥巴结自萎缩投，A腾ST匆和A乳LT乳上升车，体飞重减援轻和首胃部绕损害斑，鼻肌窦和递肺部化损伤忌，以盲及骨棵骼组仇成的化变化慧。时8m田g/矿kg能/d榴和4得mg膝/k到g/竭d实杠验组榜的动躲物骨掌骼出伐现与备高剂种量组傅相似俘的药暮理作箭用，勤但是脑没有卖出现虫毒性世反映盘。尚哨未有添证据牌表明汪存在宣性别题差异吗。笨Ri夸se先dr哥on之at害e的辰药代辱监测渠表明附，8辫mg掉/k仙g/友d的组剂量诞使药洽物排狡泄途越径饱改和，体再高服的剂作量会喉导致饱血药锁浓度罪急剧葛上升轻。这齿可部纳分解牛释R作is冻ed前ro撑na宅te禾的安滨全剂幻量（脱4-婶8m安g/箩kg鼻）和巡致死匙剂量过（1稿6m布g/辛kg辫）之吸间范宵围很晒小。滔大鼠歉一年陶毒性地实验烦因为铺剂量紫太低坟（高举剂量路组为钱2m丈g/月kg壶），江没有顺观察将到显揭著的院毒性兔作用初。实降验证信明了喂大鼠袍连续扬给药等时间塑延长听到6羊个月贿至1鲜年不球会增尼加毒闹性发顶生。翠3.病狗6榆个月雹，1设年和葱2年男的口筑服药罢物毒焰性试浪验：标16须/m佛g/插kg合/d搞和3猜2m厨g/朗kg钓/d灯实验距组的翻狗在做一个妥月左踢右全增部死绑亡。效低血叛钙症耗、肝朽毒性宫、和胃肝功山能低宁下引友起凝旁血障猪碍所拘造成陪的广书泛腊组织夸出血扮和损俱伤是乳动物中死亡息的主凯要原程因。仗坏8m丽g/歉kg旨/d聚的毒谱性反悦应与驱高剂跟量组圣的相尘似，俗在本肯组死姑亡的叨两只未雌犬鸽毒性汪反应叛较轻筒。句但没胀有证楚据表禾明动惧物对唉药物只敏感辛性方乓面有殊性别业差异喝。案在口继服R慌is维ed贞ro以na多te般1肉年的恐试验黄中，师4m健g/缓kg笛/d箱剂量悄组生瞎化效丢应和愤药效授学效汇应与压高剂括量组低的相缓似，肝但是践除了属血液谨AS毅T和朗CK睬升高祥以外郑没有从引起挥其他绸毒性弱反应水。押口服济Ri抛se歪dr税on程at座e（菌2m建g/居kg鸦/d冶）两彻年的城实验荡没有圆引起俭任何跃毒性违作用躬。这抛也证寄明了鱼长期餐使用猫药物父不会孩产生其累积贱效应汉。2敏mg锤/k侧g也除是在港所有化小于省6个捧月的毯试验毛中没旦有观肚察到辰毒性浊反应控的最娇大剂话量。些4.涌长期弦毒性亦试验蜓总结石：狗狗、速小鼠酬和大产鼠口立服R阔is柄ed匀ro炭na师te银的安鲁全剂侄量如出下表软：包动物冒种类扫/础给药帝时间银无毒狐剂量妨（菌mg既/k坝g/赠d牧）箩无毒嫌剂量熄（按mg笑/m谜2公/礼d释）糕毒性利作用暑的主柄要靶臂器官蚂按烂mg畅/k稼g煌计的拳倍数先按翼mg务/m正2层计的屈倍数通按A粘UC党计的司倍数惊狗耕<6绩个月队4颗80沙胃、幅肝、眨肾睾诸丸止8喝4.寒3鸭狗1桃年谁4捧80览胃、功肝、泻肾睾谦丸义8叉4.蓝3锤15技.3蓄狗2钳年衔>2廉>4台0也剂量羞过低伶>距4触>2克.1糕大鼠队<异6个仅月孟8优48效胃、便肝、本肾躬16牵2.移6组7雪大鼠纳6个纸月洁8肝48语胃、滚肝、宾肾恼16环2.庆6惧大鼠黑1年接>4肥>2备4瓜剂量禽过低拘>8期>1和.3叨小鼠非<烘6个准月介8携24闻胃、硬肝捏16触1.体3窗人的间使用牙剂量番为3曲0m终g/摆60谋kg含=0杏.5粗mg菊/k暑g=堆18启.5怪mg他/m沃2祝在所鹿有的愁实验翻动物最，药溜物都惊引起蝶了肝挖毒性梳（A碰ST朱,坐AL皮T上咐升，须肝损嫁伤和育萎缩蹈），阀消化隆道的狱不良先反应淡和由门此导家致的浆进食店量减幻少；炭在狗乘和大述鼠发傍现了喊对睾恋丸的谨损害凤作用泛，中墨性粒架细胞毕计数委明显涨增高勇，肾蹄小管臣损伤绿和坏略死。惑在狗鼻的实播验中旺还发辛现从患食道激到大产肠的唐消化歉道这浸蚀密，肺相、胰腾腺和抬淋巴汇结炎针症。穷Ri疲se见dr自on片at潮e与离其他挑双磷烫酸盐介相似脑，对捆消化艘道有衬直接献损害丰作用酬。R痒is旅ed宁ro午na暮te尝对消扇化道烂的损疫害作语用与祝其它径双磷绑酸盐栽比较值孰轻租孰重吐，从炊上述芬试验台还难汁以得石出结狐论。赖损伤厘的机清制至嫩今尚腾不明灯确。图在豚乐鼠实励验中或，R深is颈ed孤ro就na削te芽还能浮导致厅轻微军的眼杰部和积皮肤两的损范伤，存但无奋抗原张性。旗16滚.4差.4霜特殊升毒性衣试鞠验：垒使用职类固项醇类葡消炎旺药制支作的榴胃损左伤模蔬型进晋行试吉验，呈结果隆表明裕双膦基酸盐铃类药演物都医能导三致消萌化道纪不良疲反应虑，其沉中A诱le透n驶dr绢on林at短e吃造成妨的损托害最鸡大，条Ri寨se算dr雪on坊at罩e也习能导羡致消捐化道沫不良酷反应漂。上花述模阀型与泪药物脂造成闹胃肠狭道损婶害的康真正臭生理焰机制脆的相图关性思尚不换明确辟。评16原.4岩.5荣致突积试验武：搅实验牲没有瑞发现团Ri惨se镇dr玩on轰at歇e有祝导致旧突变腥的可申能，静只有缓在一堤个C伶HO法细胞绪的细你胞遗鹊传学蚕实验灯中，罩发现退Ri练se吧dr拢on骑at擦e在罪某些择导致徐细胞瘦死亡锅的浓脂度下兔出现敌基因仪毒性猪。才1.哲未匙禁食岩大鼠挥骨髓吓细胞幼遗传哨学实但验中筑，大枪鼠一梨次灌仿胃给跨药1崇33芦6m量g/巧kg臂或5辛00秧mg且/k况g/奋da扬y震5天是，药脱物没惯有对腾骨髓但细胞旬染色答体变遍异情辉况产菠生影尤响。炒药物理没有牢产生下毒性怪作用永，对直血液呜检测痒指标填无影煌响，葱但另健一个肯LD掏50潜实验互结果痒显示喷，1妥33减6m款g/亚kg玻只是考未禁卫食大秆鼠L团D速50按的一已半。凝2.稻A矛me拒s实另验使逐用了誉TA谎98滑,谣TA夜10喂0,苍T隆A1组53它5,伴T荐A1宽53咐7和析TA离15迅38示，加假入或东者不常加A凉ro绸cl须or招诱导特大鼠屿肝脏狼微粒挤体。渡突变饥回复继频率榜没有澡显著遗的上钳升，秧直到迟“得可能喝的最牙大浓忆度殿”铁80源00陕ug凤/板雹，都柿没有陕发现喷毒性抓作用腾。龟3.砌突变咳回复蒸实验望使用商了E假.c删ol沾i.全的W伶P2雾-u肯vr扮A菌疲株,胖分家别加求入和撑不加胖Ar糠oc司lo族r诱乞导大剥鼠肝响脏微址粒体转。突炕变频掘率没炎有显颤著上宝升，轻直到顶“垮可能龟的最醒大浓它度悄”旦50暴00些ug皂/板属，都京没有冬发现赴毒性您作用蛮。杜4.献C步HO姿-H赏GP固RT固实验帮分别要加入碌和不展加A特ro幅cl佣or路诱导茧大鼠冒肝脏释微粒对体。致S9纲阴性闸条件斧一直加到9测50能ug凳/m讽l，舅S9鹊阳性顾一直单到2财5u纺g/聚ml睬，突惧变菌液落数穷没有勺显著押变化肥。S呜9阴追性时会在9案50假ug诵/m碎l的木最大则浓度驱，复似制效离率（屈cl虫on痕in臂g希ef另fi刮ci验en鲁cy崇）下佳降到愉12条%。养S9毯阳性渠时，贵在2航5u再g/辛ml丽的最痕大浓神度下台，分汇裂细蜓胞存绳活率纽（鉴su崇rv赶iv膝al旱o迷f溉di船vi债di芹ng使c届el宏ls贺）低托于6遇0%倘。梁5.借在虽化学屠诱导涨大鼠欢原代纽肝细决胞产议生D肾NA违乱序阶合成合实验疤（U睬DS么/键Un桥sc温he巷du郊le彩d馅DN旁A勉Sy涉nt瓣he君si狂s览）中廉，R盘is归ed缘ro寺na斗te臣在4从mg唉/m陪l时轨没有良增加甜UD绵S的胀发生出率。吊6.贯C岩HO顾细胞座遗传岩学实舰验：灿Ri寺se拍dr耍on致at栗e在涂S9鲜+绿/-结条件动下、阶高浓斥度时厦出现膨阳性边结果仿。在寄较低爆的浓辉度藏(仪复制呢效率室/c饶lo罩ni排