生物电子等排体

生物电子等排体第一页，共十七页，编辑于2023年，星期三生物电子等排体的概念

生物电子等排原理是将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生新化合物的一种方法。第二页，共十七页，编辑于2023年，星期三生物电子等排体的分类传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类

经典生物电子等排体：基团的形状、大小、外层电子构型大致相同，组成基团的原子数、价键、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似。非经典生物电子等排体：基团的原子数可以不同，也不一定遵循经典的生物电子等排体的主体和典型的规则，形状和大小变化亦较大，但是保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道（HOMO)和最低空轨道（LUMO)等性能，因而仍显示相应的生物活性。

第三页，共十七页，编辑于2023年，星期三电子生物等排的作用实际上，利用电子生物等排体取代分子中的一部分而保持与母体药物活性完全相同的情况很少见，人们也更期望得到性质与母体有所变化的新的化合物。如果通过生物电子等排修饰能够提高母体药物的活性、选择性和生物利用度，降低毒性和不希望的副作用，则其修饰才是有意义的，是人们所期望的。第四页，共十七页，编辑于2023年，星期三生物电子等排原理在农药与医药开发中的应用生物电子等排原理被成功应用在含氟农药的创制过程中由于氟原子具有模拟效应、电子效应、阻碍效应、渗透效应等特殊性质,因此它的引入可使化合物的生物活性倍增,且含氟化合物对环境影响最小,在农药或医药创制中人们对含氟化合物的开发研究十分活跃。常见的是以F及含氟的基团如CF3,OCF3,OCHF2等替代已知化合物或先导化合物结构中的H,Cl,Br,CH3,OCH3等基团,或对替换后的化合物进行进一步优化而得到新的含氟农药。第五页，共十七页，编辑于2023年，星期三例如:艾格福公司开发的含三唑基团的喹唑啉类杀菌剂fluquinconazole(2)是用F替代quinconazole(1)中的H而得。第六页，共十七页，编辑于2023年，星期三例如：磺酰脲类除草剂CGA136872(4)是用OCHF2替代先导化合物(3)中OCH3而得。第七页，共十七页，编辑于2023年，星期三例如:杀菌剂氟酰胺(6)是用CF3替换灭锈胺(5)化学结构中的CH3而得。第八页，共十七页，编辑于2023年，星期三.生物电子等排原理在拟除虫菊酯分子设计中的应用炔呋菊酯(7)具有较好的触杀作用,是制造电蚊香药片的主要原料。用烯丙基、苄基取代(7)中的炔丙基可分别得到烯呋菊酯(8)和活性高、合成容易的苄呋菊酯(9)。拟除虫菊酯苄呋菊酯(9)中的甲基被氯取代,得到新的拟除虫菊酯杀虫剂(10)。(10)第九页，共十七页，编辑于2023年，星期三.

苯氧基代替(11)中的苄基(相当氧取代亚甲基),可得到苯醚菊酯(12)。苯醚菊酯在光照下,在大多数有机溶剂和无机矿物稀释剂中稳定,而且活性高、合成容易。用氯取代苯醚菊酯(12)中的甲基得到氯菊酯(13)。氯菊酯的光稳定性比除虫菊酯和早期合成的除虫菊酯要高得多。第十页，共十七页，编辑于2023年，星期三.用氯取代丙烯菊酯(14)中的甲基,合成拟除虫菊酯(15)的稳定性较丙烯菊酯好,因为氯原子的孤对电子与碳碳双键共轭,增加了菊酯部分的稳定性。第十一页，共十七页，编辑于2023年，星期三生物电子等排原理运用于设计

合成有生物活性的新化合物

研究人员以从stellerachamaejasme中提取的植物性杀蚜虫剂1,5联苯1戊酮(20)和1,5二苯2戊烯1酮(21)为先导化合物,根据生物电子等排原理设计和合成了一系列新化合物(22)和(23)。生测结果表明,以杂环取代苯环后活性增强,其中,当化合物(23)中R为呋喃环时活性最高。第十二页，共十七页，编辑于2023年，星期三.有人选择芳氧苯氧丙酸酯类化合物(26)为先导化合物,利用生物电子等排原理,合成了化合物(27),其中R1=H;R2=CH3、取代苯基;R3=氰基、酯基;W=C,N。初步生测结果表明这些化合物对禾本科杂草有很好的除草活性,且对阔叶作物安全。第十三页，共十七页，编辑于2023年，星期三生物电子等排原理在医药研究领域的应用

HONG等人利用生物电子等排原理设计合成了一系列酚妥拉明类似物。用N原子替换酚妥拉明(28)上与环相连的C原子,合成了化合物(29)和(30),新化合物对小鼠肾上腺素受体的活性分别是酚妥拉明的1.6倍和4.1倍。第十四页，共十七页，编辑于2023年，星期三.澳大利亚WALTER和ELIZAHALL研究所研究的化合物5(2(1(6甲基哒嗪3基)哌啶4基)乙氧基)苯并恶唑2甲酸乙酯(40)是经典的鼻病毒抑制剂普来那利(38)和吡罗达韦(39)的拼接物,但却有比两者更好的抗鼻病毒活性(EC50值为3.88μg/L)。对该化合物的活性研究表明,2烷氧基苯并恶唑是苯甲酸乙酯和苯甲醛肟的良好的生物电子等排体[20]。第十五页，共十七页，编辑于2023年，星期三结束语生物电子等排原理广泛应用于药物先导化合物优化中。实践证明,运用生物电子等排原理进行药物先导化合物优化可大大加快药物先导物到药物候选物的转化。但作为一种策略也有其局限性,需要在实际应用中综合各种因素以达到预期的目的。生物电子等排取代法将会以它的简便、有效、直观等特点而得到更广泛的应用。可以预言,随着合成技术、化学信息学和生物信息学等研究水平的不断提高与发展,生物电子等排原