第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药

药药理学pharmacology疏第二云十七逐章志调血胆脂药品与抗累动脉箩粥样柏硬化稍药第一节血脂及脂蛋白的组成及代谢一、血脂血脂是血浆或血清中所含的脂类。它的组成复杂，包括胆固醇（cholesterol,Ch）、三酰甘油（triglyceride,TG）、磷脂（phospholipid,PL）和游离脂肪酸（freefattyacid,FFA）等。胆固醇又分为胆固醇酯（cholesterylester,CE）和游离胆固醇（freecholesterol,FC）两者相加为总胆固醇（totalcholesterol,TC）。血脂的来源有两个途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢等的影响。二、血浆脂蛋白的分类及组成血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白（apoprotein,apo）结合，以脂蛋白（lipoprotein,LP）的形式进行转运和代谢。（一）血浆脂蛋白的分类按超速离心法，可将脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron,CM）、极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）、低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）和高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）四类。此外还有中间密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL），是VLDL在血浆的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。（二）血浆脂蛋白的组成血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达80%~95%，蛋白质最少，约1%；VLDL含三酰甘油约50%~70%，蛋白质含量约10%；LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%~50%；HDL含蛋白质最多，约50%。三、载脂蛋白血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apoprotein,apo），迄今已从人血浆中分离出18种之多。主要有apoA、B、C、D、E等五类，其中apoA又分为apoAI、AⅡ、AⅣ；apoB又分为B100及B48；apoC又分为CⅠ、CⅡ、CⅢ。不同的脂蛋白含不同的apo,它们主要功能是结合和转运脂质。此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别等。如apoAI激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase,LCAT），识别HDL受体。apoAⅡ稳定HDL结构，激活肝脂肪酶促进HDL的成熟及胆固醇逆向转运。apoB100能识别LDL受体。apoCⅡ是脂蛋白酯酶的激活剂，促进CM和VLDL的分解。apoCⅢ则抑制LPL的活性，并抑制肝细胞apoE受体。apoE参与LDL受体的识别。apoD促进胆固醇及TG在VLDL、LDL与HDL间的转运。四、血浆脂蛋白的代谢（一）乳糜微粒CM主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。CM含有apoⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、和B48。apoB48是合成CM所必须的蛋白质。新生CM从淋巴管移行入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。CM从HDL获得apoC和E，并将部分apoAⅠ、apoAⅣ、apoAⅡ转移给HDL，形成成熟的CM。进入血中的CM中的apoCⅡ激活肌肉、心及脂肪组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL使CM中的TG分解变成脂肪酸和甘油。在LPL的反复作用下，CM中的三酰甘油90%以上被水解，释出的脂肪酸被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。CM表面的磷脂和载脂蛋白往HDL移行，CM颗粒变小，结果转变成CM残粒，分别被肝脏apoE受体识别并摄取代谢。正常人CM在血浆中代谢迅速，半衰期仅为5~15分钟。（二）极低密度脂蛋白VLDL主要在肝细胞合成，是运输内源性三酰甘油的主要形式。VLDL含有甘油三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中TG占50%左右，蛋白质部分包括apoB100，E等。肝脏合成的VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoCⅡ激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL，HDL中的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为IDL，肝细胞膜apoE受体可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。小部分IDL则转变成LDL继续进行代谢。（三）低密度脂蛋白腊人血币浆中惠的幼LD顺L擦是由投VL娱DL气转变载而来享，是豆转运傲肝合药成的毫内源搅性胆册固醇出的主敞要形狸式。努LD鹅L材中主选要脂暴类是就胆固惰醇及残其酯喂，载否脂蛋抖白为舌ap聪oB句10后0虫。句肝是指降解茎LD你L饲的主讽要器覆官，退约调50偷%伟的之LD蓝L浆在肝键降解杀。肝暮细胞伸表面己有特赢异能兴结合锦LD统L曾的邮LD秩L碰受体巨。刑LD玉L影受体薄广泛览分布破于肝泡、动辨脉壁应细胞跃等全腹身各顶组织遗的细详胞膜侦表面迹，特悦异识叼别与目结合冤含邻ap刺oE抓或福ap甘oB高10族0须的脂承蛋白秩，劈LD灿L饺在血辈中可慰被肝币及肝否外组筝织细务胞表漫面存陈在的则ap勉oB在10血0央受体舰识别稳，通朋过此穗受体垫介导抓，吞满入细斧胞内番，与付溶酶它体融那合，硬胆固振醇酯烂水解铲为游压离胆殖固醇窜及脂户肪酸河。游屈离胆妻固醇续对细逃胞内宁胆固忌醇的雕代谢匀具有白重要练的调抵节作鸟用：塘①约通过坐抑制扮HM贺G-炊C程oA刺还原弊酶坝(H抹MG赔C混oA需r单ed榨uc味ta县se寨)枯活性身，减察少细普胞内访胆固峰醇的语合成登；尤②步激活陆脂酰牛Co泄A碧胆固演醇酯蛇酰转薪移酶按(a扔cy侨l猪Co诊A:拐ch顷ol钉es觉te制ro乌l霉ac苗yl孝tr具an权sf溉er杏as气e珠，冰AC移AT沙)敲使胆有固醇必生成宾胆固含醇酯临而贮蒜存；创③晶抑制盟LD痕L夺受体唱蛋白例基因葬的转著录，际减少逃LD口L缠受体腹蛋白趴的合澡成，死降低滚细捏胞对盆LD身L甲的摄鹿取。共除如LD涉L颈受体铲代谢冷途径唯外，怖体内拆单核转吞噬护细胞临系统绳的吞毁噬细妄胞也规可摄冰取替LD择L(冲多为饰经过湿化学畜修饰趣的绩LD纵L)酸。野（四溉）高取密度搏脂蛋呀白宾HD场L深主要窃由肝卸合成影，小设肠亦李可合川成。睛有逆比向转船运胆渗固醇暖的作绕用，时可将扑胆固斗醇从构肝外硬组织杰转运卖到肝放脏进宪行代呈谢。辉HD组L石中的斧载脂韵蛋白认含量玻很多挠，包侮括尽ap亚oA省、鼻ap魔oC拥、团ap晚oD拾和良ap于oE虑等，疼脂类奴以磷胸脂为厚主。喜HD饭L弯按密柏度大确小可塘分为帐HD抓L削1钟、库HD或L寨2茫及似HD互L拍3胀。瞧宅何HD喊L旋分泌秒入血瑞后，裳新生离的看HD尘L豆为惰HD皆L妖3邪，一圣方面智可作目为载殿脂蛋肢白供资体将椒ap辆oC狸和烧ap勺oE馋等转窝移到鞋新生基的技CM瓣和草VL丸DL玻上，围同时邮在袄CM骨和昌VL墙DL患代谢忠过程霞中再坡将载严脂蛋羽白运喉回到核HD尝L狮上，卧不断移与冻CM子和隐VL律DL介进行间载脂磨蛋白麦的变曾换。非另一缓方面机HD统L扑可摄谈取血训中肝欲外细索胞释押放的该游离俯胆固宰醇，烫经卵突磷脂巡胆固难醇酯膏酰转赢移酶止(L陵CA层T)恒催化画，生垒成胆迹固醇捷酯。语此酶燕在肝滑脏中酬合成嫌，分邀泌入捐血后垂发挥滚活性农，可下被价HD军L游中但ap揪oA氏I域激活条，生量成的票胆固阿醇酯昨一部罪分可吸转移毁到灯VL浅DL敏。通惊过上拍述过顽程，芳HD蒸L骡密度鞠降低典转变物为市HD新L柳2昆。粥HD掩L贺2申最终照被肝抢脏摄帅取而卫降解怀。京由此烈可见螺，横HD江L骄的主座要功威能是挡将肝温外细嘉胞释亮放的赠胆固愿醇转纱运到防肝脏世，这婚样可秧以防冠止胆协固醇讨在血压中聚盗积，沾防止巷动脉养粥样甘硬化捡，血灿中检HD莲L农2镜的浓混度与施冠状艇动脉机粥样偶硬化猴呈负大相关顶。蔽五、蒜血浆举脂蛋体白代饭谢异其常觉血脂斑水平调升高眨达一尘定程伍度时受即为泰高脂牛血症透或高乱脂蛋裙白血除症。营按血隐浆脂助蛋白孤异常改，可星将高构脂血嫂症分粒为以蒜TC讲升高胁为主城、亚TG财升高胸为主灰和混驼合型轨。按蛛病因弓可分验为原辱发性晃和继抬发性振两大径类。贩原发腥性者芽为遗斩传性冰脂代肠谢紊忧乱疾杀病，碧按脂细蛋白逝升高闻的类旋型不灶同分技为均6具型，邻见表喂27圈-1恒。继情发性枯者是身继发躺于其驶他疾皮病如裕糖尿献病、调酒精娱中毒于、肾鲁病、找甲状臭腺功办能减靠退、扰肝脏栏疾病讲和药网物因袜素如士应用叫噻嗪闸类利剂尿药盐等。缎表什2浸7-喘1封高脂付蛋白晒血症哪的孙分型脚分型首脂蛋纸白变扩化铅脂质疫变化密Ⅰ戒CM经↑糕TC笨↑次T截G↑砍↑↑肝Ⅱ法a历LD练L↑喂TC拍↑↑肚Ⅱ货b梁VL敏DL嘱、签LD像L奶↑蔬TC盏↑↑木坑TG续↑↑职Ⅲ士ID上L↑您TC名↑↑踪御TG轮↑↑爷Ⅳ赖VL状DL皆↑添TG脑↑↑撒Ⅴ狂CM迅、占VL扶DL阿↑届TC夕↑柄T省G↑壳↑↑滩第二坐节福动脉不粥样仍硬化罚发生矩的病霞理过锣程燕动脉踩粥样诱硬化沙（权at法he纪ro对sc带le皇ro贩si兰s,鸽A或S谎）是博心脑住血管逝疾病缩的主份要病恋理基妨础。慈动脉达粥样攀硬化寇主要消发生虾在大每及中倍动脉获，特帝别是物冠状匙动脉怪、脑惜动脉锋和主丹动脉炸。近抗年来间随着帮分子管生物差学的楚发展察，对棵动脉饶粥样氧硬化完的病洞因和物病理星过程辉又有闭了较肺深的野认识昆，越板来越悄多的拿资料钩证明除动脉质粥样木硬化芹是一斤种慢胖性炎塌性反败应。以它是量多种熊遗传询基因题和环傅境危萄险因唤子相适互关茂联的沸结果疗。血毅管内毯皮细魔胞受贿损是惭动脉泽粥样扰硬化妥发生召的始碌动机强制，眨依次唐招致励单核岗细胞倘为主亚的白具细胞犹沿血尽管壁赏滚动恐、黏饥附于洒血管蹄内皮声、移约向内享皮下浴间隙街，进块而转问化为西巨噬希细胞脚，巨铺噬细耀胞无网限制真地摄表取脂晨质，益特别蜜是摄任取修坡饰的遭氧化畜低密伐度脂坛蛋白垄（届ox符-L饶DL宪），祝成为营泡沫秘细胞瓣；同婚时在苹受损象内皮模细胞蔑释放忆某些尤活性旨因子狐的影灿响下郊，导砌致血膝管平费滑肌可细胞惑增殖商和向或内皮肠迁移笨，亦迷摄取痒ox架-L腐DL纷成为载泡沫暗细胞帐。泡国沫细施胞的孩脂质扫内涵含逐渐箱累积匙形成浩脂质兰条纹挠。这蹈种反扰应持跳续发塌生或酒反复好发作瓜终成施AS模斑块译。如懂果斑雹块破未裂和冬血栓傍形成矮，则踩呈现砖急性擦临床道事件明。比第三蒸节西动脉瓦粥样截硬化厨发生震的危屈险因蚁素俊动脉疗粥样公硬化批是一尾种多础危险巡因素劝所致亿的慢属性、雪进展袍性疾扁病。守目前俊已知榴与闷AS概发生斑和发谣展密铃切相叶关的迅主要莫危险润因素持有吸衡烟、叶高血远压、按糖尿纠病和宇高血痛脂症或等（级见表亭27司-2沙）。毙数十佳年前忌，人玻们已行经认灶识到受脂质益代谢弟异常培在动灰脉粥歼样硬泡化和称冠心蓝病的腾独立兽危险距因素喇中居伍首要俭地位数，因篇而防胖治脂促质代争谢障过碍成央为预玩防动粪脉粥暗样硬效化和迁冠心菊病的蚁重要躬措施盗。饮叔食对厦高血翼脂与旋动脉竹粥样杯硬化寨有重配要影距响，躬因此足动脉角粥样贞硬化爷患者旦应食传用低役热量磨、低平脂肪蹲、低气胆固厦醇类瞒食品系，同扣时配喉合应俯用调途血脂欲药物撑。代表赌27鞭-2粥跃冠心计病（匹动脉稿粥样贷硬化谈）的示危险单因素站主要绘次要小新近腾提出陵年龄奔体力封活动蹈减少炕（脑器力活厅动紧芦张）同氧化可低密特度脂裳蛋白滑（高喉血压驰促进申之）元性别搜肥胖坝和超告重早血管费内膜拴损伤初高脂尊血症既A抓型性脖格闲饮食府中缺刘少抗稳氧化糠剂贷高血梨压品遗传券胰岛疤素抵愧抗笛吸烟滤微量劈元素巩铁贮殃存增沉多师糖尿扬病近缺氧铁血管裤紧张托素转绝换酶扛基因奋的多朋态性刻和过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