医学交流课件：替格瑞洛研究概览-三期临床研究

替格瑞洛研究概览三期临床研究—PARTHENON系列ACSn=18,624Diabetesn=17,000StablepatientswithpriorMIn=9600Ischaemicstroke/TIAn=13,500PADn=21,162PLATO–全球性研究

3WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.18,624例患者PLATO研究:43个国家862家中心18,624例患者前瞻性的多中心、随机对照、双盲双模拟、事件驱动的III期临床研究180-mg负荷剂量替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI1†300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300-mg需基于研究者的决定1‡PLATO研究较与既往在ACS患者中进行的研究相比，拓宽了主要出血的定义，

包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件390mgbid+阿司匹林

维持剂量300-mg负荷剂量†75mgqd+阿司匹林

维持剂量氯吡格雷(n=9,291)主要疗效终点:心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点主要安全性终点:PLATO定义的总体主要出血‡ACS患者

(UA,NSTEMI,或STEMI*)N=18,624<24小时第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月随访2随访3随访4随访5随访6初始治疗措施2

药物治疗(n=5,216—28.0%)

侵入性治疗(n=13,408—72.0%)随机•所有患者在症状发作24小时内住院•在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗PLATO研究：

研究设计WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.CannonC,etal.Lancet2010;375:283–293.JamesS,etal.AmHeartJ.2009;157:599-605.随访1UA,不稳定心绞痛；NSTEMI,非ST段抬高心梗；STEMI,ST段抬高心梗)广泛的ACS人群，反映真实临床世界1.JamesS,etal.AmHeartJ2009;157(4):599-605.2.FoxKA,etal.EurHeartJ.2002;23：1177-1189.3.StenestrandU,etal.JACC.2010;55::A122E1046.研究患者1STEMI-直接PCINSTEMI-中高危不稳定性心绞痛-中高危纳入接受侵入性治疗及非侵入性治疗策略的患者N=18624例患者指示事件后24小时内随机分组所有患者服用阿司匹林75-325mg/天氯吡格雷

n=9291负荷剂量：300mg(如之前已接受氯吡格雷治疗，则无需额外负荷剂量)PCI前允许额外使用300mg维持剂量：75mg一天一次替格瑞洛

n=9333负荷剂量：180mgPCI前允许额外使用90mg维持剂量：90mg一天两次双盲治疗维持6-12个月中位治疗时间277天√√√√√评价了广泛的ACS患者，不论ACS的诊断和治疗策略如何(排除随机前24小时内接受纤维蛋白溶解疗法的患者)PLATO研究患者群广泛地代表了注册研究中的ACS患者2，3良好的研究设计及统计分析：前瞻性的多中心、随机对照、双盲双模拟、事件驱动的III期临床研究，优效性设计、ITT分析、Cox比例风险回归模型早期即开始治疗反映了当前的临床实践以ASA为基础的治疗符合目前的治疗标准允许预治疗，反映了临床的真实情况氯吡格雷负荷剂量可至600mg，与目前治疗指南一致较长的维持治疗时间使研究与现有的标准治疗具有可比性PLATO主要入选标准发病24小时内的STEMI或NSTEMI/UA急性冠脉综合征(ACS)患者对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准：≥2个相邻导联的ST段持续抬高至少0.1mV，或新发的左束支传导阻滞计划行直接PCI对于NSTE-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个：心电图显示有ST段改变，提示缺血生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死下述危险因素之一：年龄≥60岁既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）冠状动脉疾病，至少有2支血管有≥50%的狭窄既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血运重建术糖尿病外周动脉病慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率<60ml/min）WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.主要排除标准简单，接近真实临床世界任何使用氯吡格雷的禁忌证随机分组前24小时内接受了纤维蛋白溶解疗法的治疗需要口服抗凝药治疗心动过缓发生风险增加同时接受一种细胞色素P4503A强抑制剂或诱导剂的治疗WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057随访和数据记录8每次访视搜集的数据会被记录在病历记录表中；研究者和监察者都是盲态。InHouseData,AstraZenecaLP.ClinicalStudyReportD5130C05262.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.两组均联用阿司匹林.*1年时的NNT.结果：疗效优势30天显现，12个月持续增加存在风险的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,2919,333随机后时间（月）8,5218,6288,3628,4608,1246,6506,7435,0965,1614,0474,1478,219024681012121110987654321013累积发生率(K-M%)11.7氯吡格雷9.8替格瑞洛ARR=0.6%RRR=12%P=0.045HR:0.88(95%CI,0.77−1.00)0–30天4.85.4氯吡格雷替格瑞洛ARR=1.9%RRR=16%NNT=54*P<0.001HR:0.84(95%CI,0.77–0.92)0–12个月主要疗效终点：CV死亡/心梗/卒中的复合终点结果：替格瑞洛与氯吡格雷相比增加生存获益WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.两组均联用阿司匹林.百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值*患者可能发生了1种类型以上的终点。

心血管死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。**

将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。†排除无症状心梗;‡全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性P=0.001P<0.001P=0.005P=0.22替格瑞洛每治疗1000例ACS患者，较氯吡格雷减少11例心血管死亡P=0.43HR:1.04(95%CI,0.95–1.13)PLATO研究：两组总体主要出血无显著差异PLATO-定义的总体主要出血(%)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.首次剂量后时间（天）105015060120180240300360氯吡格雷替格瑞洛11.2%11.6%P=NS存在风险的患者数氯吡格雷替格瑞洛9,1869,2357,3057,2466,9306,8266,6705,2095,1293,8413,7833,4793,4336,545两组均服用阿司匹林出血事件NSNSNSNSP=0.03NSNSNSNSP=0.03P=0.008WallentinL,etal.NEnglJMed.2009Sep10;361(11):1045-57.根据替格瑞洛片中文说明书2012：请勿在计划接受急诊冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中使用本品，如可能，应在任何手术前至少7天停用本品。呼吸困难症状多为轻度至中度，多数在早期单次发作，无需停药即可缓解替格瑞洛对肺功能无不良影响替格瑞洛相关呼吸困难可能与细胞外腺苷水平升高有关，有待进一步的验证研究者认为仅有2.2%患者的呼吸困难与替格瑞洛治疗相关如果患者报告出现了新的、持续的、或加重的呼吸困难，那么应该对其进行仔细研究，如果无法耐受，则应停止替格瑞洛治疗。说明书：有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛StoreyR,etal.JAmCollCardio.2010;55(Suppl1):A108.E1007.CoreDataSheet分类

(包括5个术语)替格瑞洛90mg

bidN=9235

患者人数(%)氯吡格雷75mgqd

N=9186

患者人数(%)呼吸困难不良事件1270(13.8)721(7.8)导致停用研究药物的呼吸困难不良事件79(0.9)13(0.1)PEGASUS-TIMI54研究设计计划接受阿司匹林75–150mg

+标准常规治疗稳定期患者，>50岁，既往1到3年前有MI史+≥1项动脉粥样硬化血栓性危险因素*n=21,162替格瑞洛60mgBID安慰剂

BID替格瑞洛90mgBID随访:第一年，每4个月一次,之后每6个月一次持续时间:最短16个月,最长47个月(中位数33个月)主要疗效终点:CV死亡,MI或卒中主要安全性终点:TIMI主要出血随机，双盲*年龄≥65岁，糖尿病，既往有过二次MI,多支病变的CAD或慢性非终末期肾功能不全BID,每天两次;CAD,冠状动脉疾病;TIMI,心肌梗死溶栓试验PEGASUS-TIMI54:CONSORT流程图纳入主要疗效分析(n=7067)纳入主要安全性分析(n=6996)因从未接受研究药物排除(n=71)安慰剂(n=7067)至少接受1剂药物治疗(n=6996,99%)从未接受药物治疗(n=71)过早、永久停药(n=1496,21%)因不良事件(n=784)因患者决定(n=590)因治疗方案问题(n=61)其他(n=61)随访期间死亡(n=331,4.7%)撤回同意书(n=52,0.7%)生命状态已知n=47)注册中未登记为死亡(n=4)生命状态未查询(n=1)失访(n=1,<0.1%)替格瑞洛90mgbid(n=7050)至少接受1剂药物治疗(n=6988,99%)从未接受药物治疗(n=62)替格瑞洛60mgbid(n=7045)至少接受1剂药物治疗(n=6958,99%)从未接受药物治疗(n=87)过早、永久停药(n=2233,32%)因不良事件(n=1434)因患者决定(n=689)因治疗方案问题(n=67)其他(n=43)过早、永久停药(n=1999,29%)因不良事件(n=1257)因患者决定(n=635)因治疗方案问题(n=61)其他(n=46)随访期间死亡(n=334,4.7%)撤回同意书(n=52,0.7%)生命状态已知(n=48)注册中未登记为死亡(n=3)生命状态未查询(n=1)失访(n=3,<0.1%)随访期间死亡(n=297,4.2%)撤回同意书(n=50,0.7%)生命状态已知(n=46)注册中未登记为死亡(n=2)生命状态未查询(n=2)失访(n=6,<0.1%)纳入主要疗效分析(n=7050)纳入主要安全性分析(n=6988)因从未接受研究药物排除(n=62)纳入主要疗效分析(n=7045)纳入主要安全性分析(n=6958)因从未接受研究药物排除(n=87)随机化(n=21,162)CONSORT:随机对照试验报告统一标准PEGASUS-TIMI

54:随访21,162例患者随机化替格瑞洛60mgbid(N=7045)中位随访33个月(IQR28–37)范围14–48个月安慰剂(N=7067)替格瑞洛90mgbid(N=7050)过早、永久停药n=2233(32%)n=1999(29%)n=1496(21%)撤回同意书n=52(0.7%)n=50(0.7%)n=52(0.7%)失去随访n=3(<0.1%)n=6(<0.1%)n=1(<0.1%)IQR,四分位差BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]99.2%的潜在患者-随访年完成主要终点事件的确定PEGASUS-TIMI54:基线特征特征替格瑞洛90mgbidN=7050;n(%)替格瑞洛60mgbidN=7045;n(%)安慰剂N=7067;n(%)人口统计学

年龄,岁,平均(SD)65.4(8.4)65.2(8.4)65.4(8.3)

女性1682(23.9)1661(23.6)1717(24.3)

高加索人6126(86.9)6077(86.3)6124(86.7)

体重,

kg,

平均(SD)82.0(16.7)82.0(17.0)81.8(16.6)临床特征

高血压5462(77.5)5461(77.5)5484(77.6)

高脂血症5410(76.7)5380(76.4)5451(77.1)

目前吸烟1187(16.8)1206(17.1)1143(16.2)

糖尿病2241(31.8)2308(32.8)2257(31.9)

多支冠脉病变–n/总体n(%)4155/7049(58.9)4190/7042(59.5)4213/7067(59.6)

PCI史–n/总体n(%)5852/7049(83.0)5879/7044(83.5)5837/7066(82.6)

既往心梗>1次1143(16.2)1168(16.6)1188(16.8)外周动脉疾病371(5.3)368(5.2)404(5.7)肌酐清除率<60mL/min–n/总体n(%)1653/6958(23.8)1547/6955(22.2)1649/6985(23.6)符合条件的事件†

自心梗起中位时间(年)(IQR)1.7(1.2–2.3)1.7(1.2–2.3)1.7(1.2–2.3)STEMI3763/7043(53.4)3757/7035(53.4)3809/7057(54.0)NSTEMI2898/7043(41.1)2842/7035(40.4)2843/7057(40.3)

未知382/7043(5.4)436/7035(6.2)405/7057(5.7)入组时药物治疗

阿司匹林(任何剂量)7039(99.8)7036(99.9)7057(99.9)

他汀类6526(92.6)6495(92.2)6583(93.2)

β受体阻滞剂5812(82.4)5796(82.3)5878(83.2)ACEI或ARB5702(80.9)5631(79.9)5697(80.6)BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI54:主要终点处危险的患者数安慰剂90mgbid60mgbid706770507045697969736969689268996905682368276842676167696784668167196733650865506557623662726270587659215904515752435222434344014424336033683392202820382055事件发生率(%)随机化后时间(月)替格瑞洛60mgvs

安慰剂

HR0.84(95%CI0.74–0.95)P=0.004替格瑞洛90mgvs

安慰剂

HR0.85(95%CI0.75–0.96)P=0.0089.04%安慰剂7.85%90mgbid7.77%60mgbid安慰剂替格瑞洛90mgbid替格瑞洛60mgbid0369121518212427303336012345678910BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI54:疗效终点终点替格瑞洛

90mgbidN=7050;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=7045;n(%)安慰剂N=7067;n(%)替格瑞洛

90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛

60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)主要终点心血管死亡、心梗或卒中493(7.85)487(7.77)578(9.04)0.85(0.75–0.96)P=0.0080.84(0.74–0.95)P=0.004次要终点心血管死亡182(2.94)174(2.86)210(3.39)0.87(0.71–1.06)P=0.150.83(0.68–1.01)P=0.07任何原因死亡326(5.15)289(4.69)326(5.16)1.00(0.86–1.16)P=0.99*0.89(0.76–1.04)P=0.14*其他疗效终点心梗275(4.40)285(4.53)338(5.25)0.81(0.69–0.95)P=0.01*0.84(0.72–0.98)P=0.03*所有卒中100(1.61)91(1.47)122(1.94)0.82(0.63–1.07)P=0.14*0.75(0.57–0.98)P=0.03*缺血性卒中88(1.41)78(1.28)103(1.65)0.85(0.64–1.14)P=0.28*0.76(0.56–1.02)P=0.06**表示正常P值;P<0.026表示有统计学差异*表示正常P值;P<0.026表示有统计学差异BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI54:疗效终点终点替格瑞洛

90mgbidN=7050;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=7045;

n(%)安慰剂N=7067;n(%)替格瑞洛90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)其他疗效终点冠心病死亡97(1.53)106(1.72)132(2.08)0.73(0.56–0.95)P=0.02*0.80(0.62–1.04)P=0.09*冠心病死亡、心梗或卒中438(6.99)445(7.09)535(8.33)0.82(0.72–0.93)P=0.002*0.83(0.73–0.94)P=0.003*心血管死亡或心梗424(6.79)422(6.77)497(7.81)0.85(0.75–0.97)P=0.01*0.85(0.74–0.96)P=0.01*冠心病死亡或心梗350(5.59)360(5.75)429(6.68)0.81(0.71–0.94)P=0.004*0.84(0.73–0.96)P=0.01*因不稳定心绞痛住院33(0.50)39(0.61)37(0.57)0.89(0.56–1.43)P=0.63*1.05(0.67–1.65)P=0.82*因不稳定心绞痛行紧急血运重建74(1.16)62(0.95)76(1.13)0.97(0.71–1.34)P=0.87*0.82(0.58–1.14)P=0.24*短暂性脑缺血发作17(0.27)17(0.27)17(0.29)1.00(0.51–1.96)P=1.00*1.00(0.51–1.96)P=1.00**表示正常P值;P<0.026表示有统计学差异*表示正常P值;P<0.026表示有统计学差异BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI

54:安全性终点终点替格瑞洛

90mgbidN=6988;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=6958;n(%)安慰剂N=6996;n(%)替格瑞洛

90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛

60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)主要安全性终点TIMI主要出血127(2.60)115(2.30)54(1.06)2.69(1.96–3.70)

P<0.0012.32(1.68–3.21)

P<0.001次要安全性终点颅内出血29(0.56)28(0.61)23(0.47)1.44(0.83–2.49)

P=0.191.33(0.77–2.31)

P=0.31出血性卒中4(0.07)8(0.19)9(0.19)0.51(0.16–1.64)

P=0.260.97(0.37–2.51)

P=0.94致死性出血6(0.11)11(0.25)12(0.26)0.58(0.22–1.54)P=0.271.00(0.44–2.27)P=1.00致死性出血或非致死性颅内出血32(0.63)33(0.71)30(0.60)1.22(0.74–2.01)P=0.431.20(0.73–1.97)P=0.47BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI

54:安全性终点终点替格瑞洛

90mgbidN=6988;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=6958;n(%)安慰剂N=6996;n(%)替格瑞洛

90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)次要安全性终点TIMI

轻微出血66(1.31)55(1.18)18(0.36)4.15(2.47–7.00)P<0.0013.31(1.94–5.63)P<0.001需要输血122(2.43)105(2.09)37(0.72)3.75(2.59–5.42)P<0.0013.08(2.12–4.48)P<0.001出血导致停药453(7.81)354(6.15)86(1.50)5.79(4.60–7.29)P<0.0014.40(3.48–5.57)P<0.001BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI

54:呼吸困难替格瑞洛

90mgbidN=6988;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=6958;n(%)安慰剂N=6996;n(%)替格瑞洛

90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛

60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)呼吸困难不良事件1205(18.93)987(15.84)383(6.38)3.55(3.16–3.98)P<0.0012.81(2.50–3.17)P<0.001导致停药430(6.50)297(4.55)51(0.79)8.89(6.65–11.88)P<0.0016.06(4.50–8.15)P<0.001严重不良事件22(0.41)23(0.45)9(0.15)2.68(1.24–5.83)P=0.012.70(1.25–5.84)P=0.01BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]PEGASUS-TIMI54:呼吸困难无论替格瑞洛剂量如何，大多数患者呼吸困难不良事件是一过性的1替格瑞洛所致呼吸困难症状大多是轻度(58%)或中度(37%)2有哮喘或COPD患者相比正常者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难不良事件、严重不良事件、因呼吸困难导致停药的风险可能增加1呼吸困难不良事件更多出现于老年、基线时有呼吸困难、哮喘或COPD的患者；替格瑞洛两个剂量组中呼吸困难不良事件的患者特征相似1COPD:慢性阻塞性肺病1.Dataonfile:ATLASapprovalID691,524.0112.BonacaMPetal.NEnglJMed2015[Epubaheadofprint]]PEGASUS-TIMI

54:其他安全性终点终点替格瑞洛90mgbidN=6988;n(%)替格瑞洛

60mgbidN=6958;n(%)安慰剂N=6996;n(%)替格瑞洛

90mgbidvs安慰剂HR(95%CI)替格瑞洛

60mgbidvs安慰剂HR(95%CI)肾脏不良事件166(3.30)173(3.43)161(2.89)1.17(0.94–1.46)P=0.151.17(0.94–1.45)P=0.15心动过缓107(2.04)121(2.32)106(1.98)1.15(0.88–1.50)P=0.311.24(0.96–1.61)P=0