内科学课件：支气管哮喘

2023/6/121支气管哮喘

bronchialasthmaAsthma

2023/6/12邓丽君一九九五年5月8日因哮喘死于泰国清迈，终年42岁邓丽君贝多芬１７７０～１８２７哮喘的定义

TheDefinitionOfAsthma

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellularelements)参与的气道慢性炎症性疾病。哮喘的定义

TheDefinitionOfAsthma

慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。

介绍

Introduction高反应性可逆性气流受限反复发作性夜间和（或）清晨发作2023/6/128流行病学

Epidemiology全世界哮喘患者约有３亿我国哮喘发病率0.5～５%，有逐年增加的趋势儿童发病率高于成人40％患者有家族史发达国家高于发展中国家城市高于农村2023/6/129中国哮喘疾病的死亡率最高：在中国，每100，000位哮喘患者中有1.6-36.7位哮喘患者会因哮喘死亡。

“GlobalBurdenofAsthma”,MasoliMetal.GlobalInitiativeforAsthma(GINA),2004

病因

Etiology遗传因素多基因遗传环境因素吸入物职业性变应原感染药物食物非变应性因素大气污染吸烟运动妊娠肥胖病因

Etiology发病机制

ThePathogenesisOfAsthma

气道炎症学说神经-受体失衡学说

发病机制-气道炎症学说过敏原刺激TH2细胞之后，产生两种气道炎症机制：IgE介导的T淋巴细胞依赖途径体内致敏的情况下，再次接触变应原，导致肥大细胞和噬碱粒细胞释放炎症介质，气道平滑肌收缩，粘液分泌增加，炎症细胞浸润。

发病机制-气道炎症学说非IgE介导的T淋巴细胞依赖途径

TH2细胞分泌细胞因子，激活肥大细胞、噬酸粒细胞及肺泡巨噬细胞分泌炎症介质和细胞因子，构成一个与炎症细胞相互作用的复杂网络，导致气道慢性反应。炎症机制-两相反应根据病原吸入后哮喘发生的时间可分为：早发型哮喘反应（IgE）１５－３０ｍ迟发型哮喘反应（气道慢性炎症）６ｈ双相型哮喘反应2023/6/1216气道高反应性（AHR）定义：表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反映。气道炎症是导致气道高反应性的重要机制AHR有家族趋向支气管哮喘的共同病理生理特征出现AHR并非均为支气管哮喘长期吸烟、上感、接触臭氧、COPD发病机制

ThePathogenesisOfAsthma

发病机制

ThePathogenesisOfAsthma

心因性疾病神经因素β肾上腺受体↓，迷走神经↑18病理Pathology平滑肌上皮肺泡隔健康人的气道平滑肌收缩上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人慢性炎症上皮损伤炎症细胞浸润血管增生黏液腺肥大水肿黏液基底膜增厚NAEP,ExpertPanelReport.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma.August1991.气道重塑气道平滑肌增生

病理Pathology哮喘病人正常人气管镜下的哮喘本质：气道炎症2023/6/1221临床表现

Clinicalmanifestation症状典型症状发作性伴哮鸣音的呼气性呼吸困难。常在夜间及凌晨发作和加重。青少年，运动时出现胸闷和呼吸困难（运动性哮喘）。几分钟内发生，持续数个小时至数天，平喘药物或自行停止非典型的支气管哮喘可表现为发作性的胸闷或顽固性的咳嗽

后者又称为咳嗽变异性哮喘，常在门诊遇到

临床表现

Clinicalmanifestation哮喘的体征

physicalexamination广泛哮鸣音，呼吸相延长不能单纯根据哮鸣音的多少来判断病情的轻重。沉默肺，病情危重。若患者就诊时没有哮鸣音也不能单纯据此排除哮喘的诊断。非发作期体检。实验室检查

labdata呼吸功能检查

痰液检查动脉血气分析胸部X线检查特异性变应原的检测25急性发作肺脏过度充气状态24小时后病情缓解肺部X线检查

26气流受限的评价－峰值流速(PEF)日夜间变异率>20%，诊断哮喘的标准方法简单价格相对便宜Peakflowmeasurement支气管舒张试验(BDT)：即吸入支气管扩张剂后气道阻塞的可变性，又称一秒率改善率。一秒率改善率=×100%改善率>12%可判为阳性，支气管哮喘患者的改善率一般超过20%.最大呼气流速(PEF)昼夜波动率:与每日清晨及下午（或黄昏）测PEF；连续测一周后计算：PEF昼夜波动率=×100%≥20%示气道阻塞有可逆性，对支气管哮喘有诊断意义。用药后FEV1.0—用药前FEV1.0

用药前FEV1.0日内最高PEF—日内最低PEF½(日内最高PEF+日内最低PEF)肺功能检查

29支气管激发试验(BPT)吸入组胺或乙酰甲胆碱等支气管收缩剂使支气管平滑肌收缩，通过肺功能检查判定由此所致支气管收缩程度，用以判定气道的反应性。判断主要以使FEV1.0降低20%时所需的药物累积量(PD20FEV1.0)

组胺PD20FEV1.0<7.8μmol

气道反应性增高乙酰甲胆碱PD20FEV1.0<12.8μmol支气管激发试验有助于非典型和隐性哮喘的诊断。肺功能检查

诊断标准分期严重程度分级哮喘诊断AsthmaDiagnosis

反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状可经治疗缓解或自行缓解。除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项试验阳性：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性[一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12%以上，且FEV1增加绝对值＞200ml]；最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%。符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。诊断标准急性发作期非急性发作期分期Staging

临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句单词单字不能讲话精神状态可有焦虑，尚安静时有焦虑或烦燥常有焦虑、烦躁嗜睡或意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常＞30次/min辅助呼吸肌活动及三凹征常无可有常有胸腹矛盾运动哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/min）＜100100～120＞120脉率变慢或不规则奇脉无，＜10mmHg可有，10～25mmHg常有，＞25mmHg无，提示呼吸肌疲劳使用β2激动剂后PEF预计值或个人最佳值%＞80%60%～80%＜60%或＜100L/min或作用时间＜2hPaO2(吸空气,mmHg)正常≥60＜60PaCO2(mmHg)＜45≤45＞45SaO2（吸空气,%）＞9591～95≤90pH降低哮喘急性发作时病情严重程度的分级非急性发作期或慢性持续期：是指在相当长的时间内，每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）。非急性发作期

临床特征

控制（满足以下各点）

部分控制（1周出现以下任何一项）

未控制白天症状无（≤2次/周）每周>2次出现≥3项部分控制的表现活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需要急救治疗/缓解药物治疗无（≤2次/周）每周>2次肺功能（PEF或FEV1）***正常<80%预计值或个人最佳值（若已知）哮喘发作无每年≥1次*任何1周有1次***出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价**任何1周出现1次哮喘发作，表明这周的哮喘没有得到控制***肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。非急性发作期哮喘控制水平分级2023/6/1236过去的GINA将哮喘按病情严重度进行分级。新版GINA主张根据哮喘控制水平分级哮喘临床控制的定义为：无（2次/周）白天症状；无日常活动（包括运动）的受限；无夜间症状和因哮喘憋醒；无（2次/周）缓解药的使用；肺功能正常或接近正常；无哮喘发作。鉴别诊断

Differentialdiagnosis左心衰竭引起的喘息样呼吸困难COPD上气道阻塞变态反应性肺浸润2023/6/1239COPD与哮喘的异同哮喘与COPD均是慢性气道炎症性疾病，但二者的发病机制不同，临床表现以及对治疗的反应也有明显差异（支气管舒张剂与糖皮质激素反应不一）。大多数哮喘患者的气流受限具有显著的可逆性，这是关键的不同点。2023/6/1240哮喘致敏原COPD有害物哮喘气道炎症CD4+T淋巴细胞嗜酸性粒细胞、肥大细胞COPD气道炎症CD8+T淋巴细胞巨噬细胞、中性粒细胞气流受限可逆不完全可逆COPD与哮喘的异同41COPD与哮喘的区分COPD中年后起病症状逐渐进展长期吸烟史运动后呼吸困难气流受限大部分不可逆哮喘发病年龄较轻(常在儿童期)每日症状变化较大症状好发于夜间和清晨常伴有过敏、鼻炎和荨麻疹气流受限大部分可逆多有哮喘家族史在少部分患者中，两种疾病可重叠存在42鉴别诊断

Differentialdiagnosis心源性哮喘有高心、冠心、风心病史咳嗽、粉红色泡沫样痰，广泛湿罗音和哮鸣音X线心脏扩大、肺水肿肺功能：限制性通气功能障碍（而非气流受限）忌用肾上腺素和吗啡。肺癌血痰、痰中找到癌细胞纤支镜、CT变态反应性肺浸润43并发症

Complication急性发作肺不张气胸纵隔气肿长期发作COPD支气管扩张肺纤维化肺源性心脏病2023/6/1244哮喘是一种需要长期控制的慢性疾病哮喘是一种慢性气道炎症性疾病与其他慢性疾病如糖尿病、高血压一样，哮喘也需要长期用药控制哮喘是可被控制的GINARevised2006治疗

Treatment脱离变应原药物治疗缓解哮喘发作控制或预防哮喘发作急性发作期的治疗慢性持续期的治疗免疫疗法

治疗

Treatment

长期、规范、持续、个体化发作期：快速缓解症状；解痉+抗炎缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、降低AHR，避免触发因素哮喘治疗原则治疗

Treatment

2023/6/1247以哮喘控制为核心的哮喘治疗模式

治疗以达到哮喘控制监测以维持哮喘控制评估哮喘控制水平2006GINA速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂短效茶碱抗胆碱能药物全身性皮质激素吸入型糖皮质激素ＩＣＳ吸入长效2激动剂口服长效2激动剂(不能单独）白三烯调节剂缓释茶碱色甘酸钠抗IgE抗体联合药物（如ICS/LABA)快速缓解用药长期控制用药哮喘的药物治疗2023/6/12控制药物——吸入性糖皮质激素(ICS)ICS是长期治疗哮喘的首选药物。ICS是目前治疗持续性哮喘最有效的抗炎药物。为达到哮喘临床控制，与增加ICS剂量相比，首选在ICS基础上添加另一种控制药物（如LABA）治疗)吸入糖皮质激素有关吸入激素的剂量-反应关系以及长期使用的安全性问题还不清楚。在目前所有的临床研究中都选用的是中-大剂量吸入激素常用的吸入糖皮质激素及其剂量换算联合吸入糖皮质激素＋β2激动剂联合吸入激素和β2激动剂比各自单用效果更好（A类证据）目前已经有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗两种联合剂型ß2-受体

激素促进ß2-受体合成及表达激素受体激素抗炎作用

ß2-激动剂增强激素受体核移位（预激活）ß2-受体激动剂支气管扩张作用BarnesNice2001激素与2受体激动剂之间的相互作用应用指证：中重度哮喘发作轻度发作，经吸入β2激动剂仍无缓解者长期口服GCS病情恶化者全身糖皮质激素的应用与支气管舒张剂联合应用使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化原则：掌握指证，及时应用合适剂量，短程用药适时减量，序贯治疗全身糖皮质激素的应用甲泼尼龙（甲强龙/美卓乐）氢化可的松GINA推荐的全身性糖皮质激素皮质激素对肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190倍他米松710地塞米松540糖皮质激素的受体亲和力比较糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰时间(分)1,3肺部检测到时间(分)3起效时间(小时)1,2氢化可的松－>6甲强龙5<201地塞米松－180－β2受体激动剂药理作用机制通过激动气道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离钙离子减少，从而松弛支气管平滑肌2023/6/1259速效长效短效慢效非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林福莫特罗—班布特罗沙美特罗GINA更新的2受体激动剂分类短效2受体激动剂名称应用起效时间药效持续时间如何使用有何副作用

现有剂型沙丁胺醇、特布他林常作为“救急”药物，按需使用数分钟，15~30min达高峰4~6小时1~2喷(100μg/喷),不超过8~12喷/24h肌肉震颤、心动过速气雾剂、片剂长效2受体激动剂名称应用起效时间药效持续时间如何使用现有的剂型福莫特罗联合使用3~5分钟12小时以上4.5~9μg,每日2次干粉剂高血压、心脏病、甲亢患者使用时要注意不良反应：骨骼肌震颤、心动过速、心律失常、失眠、头痛等COPD者使用患可有一过性PaO2下降可发生低血钾（尤其在与噻嗪类利尿剂合用时）注意事项茶碱类药物的临床应用口服：氨茶碱

茶碱缓释片每日不超过1.0g200～600mg/d6～10mg/kg/d较常见副作用：头痛、失眠、烧心、恶心、腹痛较严重的副作用：心律失常、癫痫大发作茶碱的治疗剂量和中毒剂量相近，并且受其它很多因素影响。因此需要监测血浆茶碱浓度：安全浓度6-15ug/ml注意事项＞5μg/ml，有治疗作用＞15μg/ml，副作用明显增加老年人持续发热心功能不全肝功能损害大环内酯类、氟喹诺酮类、西咪替丁、口服避孕药等药物血药浓度

影响茶碱代谢的因素吸烟、饮酒抗惊厥药、利福平等血药浓度

影响茶碱代谢的因素作用机制：正常气道有一定的胆碱能张力，使气道轻微收缩气道狭窄，同样程度的胆碱能张力会导致气道阻力明显增加抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱和M受体的结合而发挥效应正常

哮喘乙酰胆碱迷走神经张力增高Poiseuille流体力学定律:R=8Lη／Лr4

R指流体流经管道所遇到的阻力，η指某种流体的粘滞系数（在人体是空气，应视为不变量）L指管理长度（在某一人体应视为不变量）r指流体流经管道的半径抗胆碱能药物2023/6/1268控制药物——白三烯调节剂主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，通过抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗炎作用。可减少中重度哮喘吸入激素剂量。用于不愿或不能吸入激素的患者，或合并鼻炎、阿司匹林过敏的患者。药物：孟鲁司特，扎鲁司特。LT调节剂发挥抗炎作用舒张支气管平滑肌2023/6/1270抗IgE治疗抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘的治疗。目前，它主要使用于经过ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重过敏性哮喘患者。2023/6/1271其它治疗哮喘药物抗组胺药物酮替芬、氯雷他定

色甘酸钠非激素抗炎药，预防发作

变应原特异性免疫疗法给予常见吸入变应原提取液(如尘螨、猫